Die Suche nach dem neuen Rheuma-Medikament

1,5 Millionen Menschen in der Schweiz leiden unter Rheuma. Noch verstehen wir nicht genau, wie Rheuma entsteht. Das will Professor Steffen Gay von der Klinik für Rheumatologie am UniversitätsSpital Zürich ändern. Zusammen mit seinem Team untersuchte er die Zellprozesse, die zu Rheuma führen, und die zelluläre Wirkung von Medikamenten darauf. Sein Ziel: besser wirkende Arzneimittel mit weniger Nebenwirkungen entwickeln.


Interview mit Prof. Steffen Gay
Der Schlüssel für ein neues Rheuma-Medikament

Prof. Steffen GayDie Journalistin Dr. Felicitas Witte traf Professor Steffen Gay auf einem Kongress in Florenz. Dort ging es um neue Therapien gegen Rheuma. Gay erzählte in seinem Vortrag, wie sein Team einen „Schalter“ fand, der den Krankheitsprozess bei Rheuma aufhalten könnte. In einer Kongresspause erklärte er, warum dieser Schalter der Schlüssel dafür ist, Rheuma endlich zu heilen, und warum er nach 20 Jahren in den USA in die Schweiz kam.



USZ: Herr Gay, Sie haben mir gerade erzählt, dass unsere DNA, also die Summe unserer Gene, ausgerollt etwa zwei Meter lang ist. Das ist ja enorm lang! Braucht es so viel Platz für unsere Gene?
Steffen Gay: Bis vor kurzem dachten wir, nur zwei Prozent der Gene der DNA seien wichtig: Sie enthalten Informationen über unser Aussehen und zur Herstellung von Eiweissen in unserem Körper, die für unsere Entwicklung und den Stoffwechsel der Zellen wichtig sind. Die übrigen 98 Prozent, vermuteten wir, seien sozusagen „Müll“. Jetzt wissen wir aber, dass das nicht stimmt. Ein grosser Teil dieser DNA spielt eine wichtige Rolle.

Was denn für eine?
Hier befinden sich Tausende von DNA-Abschnitten, die die restlichen zwei Prozent der Gene regulieren und kontrollieren. Sie müssen sich so einen Kontroll- oder regulatorischen Abschnitt vorstellen wie einen Schalter. Ist der Schalter an, werden Gene in dem Zwei-Prozent-Bereich abgelesen. Ist er aus, werden die Gene nicht abgelesen. Von solchen Schaltern gibt es Tausende.

Was bedeutet, dass Gene abgelesen werden?
Aus den Informationen der Gene werden zunächst spiegelbildliche Gegenstücke hergestellt, so genannte RNA. Anhand der Informationen aus den RNA werden dann Eiweisse produziert. Diese Eiweisse bleiben entweder in der Zelle oder werden ausgeschleust und können viele verschiedene Aufgaben und Funktionen übernehmen.

In Ihrem Vortrag sagten Sie, dass einer der „Gen-Schalter“ der Schlüssel dafür sein könnte, um Rheuma endlich zu heilen. Wie soll das funktionieren?
Anfang der 1990er Jahre haben Forscher entdeckt, dass es die Schalter nicht nur auf Ebene der DNA gibt, sondern auch „eine Stufe tiefer“, also wenn aus den Informationen der RNA Eiweisse hergestellt werden. Hier gibt es kleine RNA-Schalter, Mikro-RNA genannt. Die legen fest, ob aus den Informationen einer RNA ein Eiweiss hergestellt wird oder nicht. Mit neuen Techniken wissen wir inzwischen, dass es mehr als 3000 solcher regulierenden Mikro-RNAs gibt. Mein Team fand heraus, dass bei Rheumapatienten die Mikro-RNA mit der Nummer 323 in bestimmten Zellen in den Gelenken, den Fibroblasten, überaktiv ist.

Und was bewirkt dieser Schalter?
Der Schalter bewirkt, dass die Fibroblasten MMP-Eiweisse herstellen. Die MMPs sind ziemliche „Bösewichter“: Sie zerstören nämlich den Knorpel in den betroffenen Gelenken, was die quälenden Schmerzen verursacht. Und jetzt kommt der Schlüssel zu einem neuen  Therapieansatz: Wir haben eine Substanz hergestellt, die letztendlich die  MMPs blockiert. Wir haben die Substanz „AntagoMir 323“ genannt. Das ist der Stoff, mit dem der Mirko-RNA-323-Schalter einfach ausgeknipst wird – so wie ein Lichtschalter, wenn man das mal ganz einfach beschreiben würde. Das Tolle an AntagoMir 323 ist, dass es gleichzeitig auch die Wirkung von TNF-alpha und Interleukin-6 blockiert. Das sind zwei Entzündungs-Botenstoffe, die bei Rheuma in stark erhöhter Konzentration vorkommen.

Ist das der einzige Ansatz für neue Medikamente?
Nein, wir und andere Forschergruppen untersuchen natürlich noch andere Möglichkeiten. Das ist auch wichtig, denn keiner kann zurzeit sagen, welche Strategie die beste ist. Aber ich halte das AntagoMir 323 für sehr viel versprechend, denn damit  könnten wir endlich wichtige Ursachen von Rheuma behandeln, nämlich die überaktiven MMPs in den Fibroblasten und die Entzündungs-Botenstoffe hemmen.

Haben Sie sich immer schon für Rheuma interessiert?
Während meines Studiums wollte ich vor allem forschen. Das interessierte mich immer schon mehr, als nur Patienten zu behandeln. Am Max-Planck-Institut für Biochemie in München erfüllte sich mein Traum endlich. Dort habe ich Kollagene untersucht. Das sind Eiweisse, die dem Gewebe Halt und Struktur geben. Bei manchen Krankheiten werden zu viele Kollagene gebildet, etwa bei Leberzirrhose. Mit der Zeit haben wir und andere Forscher herausgefunden, dass die Kollagene aber nicht nur diese Stützfunktion haben, sondern dass sie auch eine wichtige Rolle im Immunsystem spielen. Im Kollagen werden zum Beispiel viele Botenstoffe gespeichert.

Nach zweieinhalb Jahren wechselten Sie in die USA. Warum ausgerechnet nach Alabama? Andere Forscher gehen an renommierte Unis wie Harvard oder Stanford.
In Birmingham, Alabama, forschte damals der Professor, der entdeckt hatte, dass es verschiedene Typen von Kollagen gibt. Ich fand das faszinierend. So kam ich zu Rheuma, denn dabei wird der Kollagen Typ II in den betroffenen Gelenken zerstört. Damals dachten wir, wir könnten Rheuma durch diese Typisierung früher feststellen und besser messen, ob neue Therapien helfen. Das funktionierte aber nicht. Jetzt wissen wir: Die Bösewichter in den Gelenken sind die Fibroblasten, die MMPs und andere Entzündungsstoffe produzieren. Und da müssen wir ansetzen mit der Therapie.

Sie waren 20 Jahre lang in den USA. Warum sind Sie nicht für immer dort geblieben?
Forschungsgelder zu bekommen, wurde immer aufwändiger. Als ich die Ausschreibung für die Stelle am Zentrum für Experimentelle Rheumatologie in Zürich sah und meine Frau auch eine Stelle dort fand, waren wir glücklich, in die Schweiz zu wechseln. Das war unsere Chance, wir haben es nie bereut. Denn in der Rheumaklinik am USZ herrscht unter der Leitung von Beat Michel, dem Klinikdirektor, ein super Arbeitsklima für Forscher und Ärzte, und alle arbeiten eng zusammen.

Vermissen Sie hier nichts?
Mir fehlt manchmal die Begeisterungsfähigkeit der Amerikaner. Wenn man mit neuen Ideen kommt, heisst es „Hört sich toll an, das probieren wir“, während viele in Europa eher zögern und zweifeln. Was mir an der Schweiz so gut gefällt, ist der Mittelbau: Also sehr kompetentes Pflegepersonal und andere nichtärztliche Mitarbeiter. Sie bilden sich weiter, viele studieren und haben eigene Kompetenzen. Auch bei den jungen Ärzten gibt es extrem engagierte Forscher. Aber leider wird das nicht genügend anerkannt.

Wie meinen Sie das?
Wir bräuchten mehr Assistenz-Professuren für solche jüngeren Mitarbeiter. Sie könnten mit dieser Position leichter Fördergelder erhalten, und sie könnten Doktoranden anleiten. So hätten sie mehr Freiraum für ihre Ideen und ihre Forschung. Denn nur mit den kreativen Ideen der Forscher können wir irgendwann Rheuma heilen.

Vielen Dank für das Gespräch.

RASF Erika
Synoviale Fibroblasten, die sich in die
Gelenkknorpel einfressen.
 Fibroblasten in Zellkultur.



Gezielter Medikamente gegen Rheuma entwickeln.

Jeder fünfte Mensch in der Schweiz hat Rheuma – das sind 1,5 Millionen Betroffene. Rheuma ist ein Sammelbegriff für mehr als 100 einzelne Krankheiten bei Alt und Jung, die mit Beschwerden am Bewegungsapparat einhergehen. Arthrose, rheumatoide Arthritis (RA), Osteoporose, Morbus Bechterew und Fibromyalgie sind nur einige von ihnen. 300 000 Patienten leiden hierzulande unter so schwerer Arthritis, dass sie pflegebedürftig sind oder mit Behinderungen leben müssen. Noch wissen wir nicht, warum und wie Arthritis entsteht.

Diesen Entstehungsprozessen will Steffen Gay, Professor für Experimentelle Rheumatologie am UniversitätsSpital Zürich, mit seinem Team auf den Grund gehen: Er erforscht, wie die Gene in den Zellen durch fehlerhafte Steuerung krankhaft verändert werden und warum es zum Ausbruch der Krankheit kommt. Als Co-Koordinator des grossangelegten Euro-TEAM-Projektes und Leiter von weiteren, durch die EU geförderten Projekten forscht Steffen Gay international an vorderster Front.

Doch die Zürcher Rheumaforscher sind nicht nur den Ursachen auf der Spur; sie untersuchen darüber hinaus, welche Effekte die neuen Rheumamedikamente auf die Zellen haben, die so genannten Biologika und «small molecules». Diese greifen gezielter in Entzündungsprozesse ein als herkömmliche Medikamente. Auch die Nebenwirkungen dieser noch in der Entwicklung befindlichen Medikamente will Gays Team erforschen, denn noch ist darüber zu wenig bekannt.

Arthritis ist eine Entzündungserkrankung und Entzündungsprozesse spielen auch bei anderen Krankheiten eine wichtige Rolle. Deshalb arbeitet Steffen Gay eng mit Forschern in den Kliniken für Kardiologie und Gastroenterologie am UniversitätsSpital Zürich zusammen. Gemeinsam wollen die Wissenschaftler am Universitätsspital Faktoren entdecken, die eine Entzündung begünstigen. Dadurch sollen Ärzte künftig voraussagen können, wie hoch das Risiko einer Person für eine entzündliche Krankheit wie eine Arthritis ist. Diese Forschung will aber auch dazu beitragen, dass Medikamente künftig gezielter wirken und dadurch weniger Nebenwirkungen haben.

Kontakt:
Prof. Steffen Gay
steffen.gay@usz.ch