Abteilung für Zell- und Molekularpathologie

Prof. Dr. med. Dr. sc. Dr. med. h.c. Jürgen Roth Abteilungsleiter

Die Hauptaufgaben der Abteilung für Zell- und Molekularpathologie bestehen in der Lehre und Postgraduellen Ausbildung für Mediziner und Biologen und der experimentellen Krankheitsforschung. Die Forschung konzentriert sich auf Eiweissglykosilierung und Eiweissqualitätskontrolle und damit im Zusammenhang stehende menschliche Krankheiten. An transgenen Zellen und Mausmodellen von Eiweissfaltungskrankheiten wie dem Alpha-1-Antitrypsin Mangel, dem renalen Diabetes insipidus, dem Morbus Fabry, Diabetes mellitus und dem Myozillinverursachten Offenwinkelglaukom werden die molekularen Pathogenese und der zelluläre Pathologie studiert. Zum anderen werden chemische Chaperone hinsichtlich ihres Potenzials zur Korrektur von Eiweissfaltungskrankheiten getestet. Spezifische Zuckerstrukturen zellulärer Eiweisse werden bezüglich ihrer prognostischen und diagnostischen Aussagekraft für menschliche Karzinome analysiert. Hierfür werden molekularbiologische (Klonierung, Mutagenese, Transfektion, RNAi), biochemische (metabolisches Markieren, Blots, Eiweissanalyse) und morphologische (konfokale Immunfluoreszenz, Immunelektronenmikroskopie, Morphometrie, 3D-Rekonstruktion) Techniken eingesetzt.

Klinische Tätigkeit

Diese Tätigkeit beschränkt sich auf die diagnostische Elektronenmikroskopie von Biopsien.

Forschung

Die Forschung konzentriert sich auf Eiweissglykosilierung und Qualitätskontrolle der Eiweissfaltung und damit im Zusammenhang stehende menschliche Krankheiten und auf experimentelle und klinische Krebsforschung.
Im Projekt Endomannosidase wird die Funktion dieser Endoglykosidase bei der Eiweissfaltung und der Eiweissglykosilierung untersucht. Wir fanden, dass die Endomannosidase sowohl korrekt als auch nicht korrekt gefaltete Glykoproteine prozessiert. Unsere Untersuchungen zeigten, dass die Endomannosidase in einem neuen zellulären Qualitätskontrollmechanismus, der Qualitätskontrolle der N-Glykosilierung von Eiweissen funktioniert.

Unsere Untersuchungen zu menschlichen Eiweissfaltungskrankheiten wurden an transgenen Zellen und Mäusen durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass es sich beim Morbus Fabry, einer lysosomalen Speicherkrankheit, um eine Eiweissfaltungskrankheit handelt. Das mutierte Enzym wird im endoplasmatischen Retikulum der Zellen zurückbehalten und kann nicht in die Lysosomen gelangen. Mutationen, welche die klassische und die kardiale Form des Morbus Fabry verursachen, führen zur Synthese von Enzym mit einer Restaktivität. Der Faltungsdefekt der mutierten Enzyme konnte mittels eines chemische Chaperons so beeinflusst werden, dass ein Transport der katalytisch aktiven Enzyme in die Lysosomen induziert wurde und die lysosomale Speicherung beseitigt wurde. Es handelt sich hierbei um einen neuartigen Ansatz zur Therapie, der die Enzymsubstitutionstherapie bei lysosomalen Speicherkrankheiten ersetzen wird. Diese Untersuchungen wurden in Zusammenarbeit mit Prof. Beat Steinmann und Nils Bosshard vom Universitäts Kinderspital durchgeführt.

An einem Mausmodell eines durch nicht korrekt gefaltetes Proinsulin verursachten Typ 2 Diabetes mellitus haben wir mittels elektronenmikroskopischer Morphometrie und 3D Rekonstruktion sowie quantitativer Immunelektronenmikroskopie die subzelluläre Pathologie analysiert. Das nicht korrekt gefaltete Proinsulin wurde in vergrösserten Prä-Golgi Transportintermediären gespeichert. Sein Transport in Sekretgranula und die Umwandlung in reifes Insulin war dadurch gehemmt. Damit wurde erstmalig eine generelle Funktion für die Prä-Golgi Transportintermediäre bei der Eiweissqualitätskontrolle bei einer Erkrankung gezeigt.

Unsere Arbeiten mit transgenen Zellen haben neue Befunde zur molekularen Pathogenese des Offenwinkelglaukoms, das zur Erblindung führen kann, erbracht. Mutationen im Myozillin bedingen seine falsche Faltung und Zurückhaltung in den Zellen mit anschliessendem proteasomalen Abbau. Selbst nicht mutiertes korrekt gefaltetes Myozillin wird durch Heteromerbildung in den Zellen zurückbehalten. Chemische Chaperone sollen zur Korrektur  der Fehlfaltung und der Myozillinsekretion eingesetzt werden. Diese Arbeiten werden in Zusammenarbeit mit Prof. C.P. Peng und Mitarbeitern von der Augenklinik der Chinesischen Universität in Hong Kong durchgeführt.

Zytoplasmatische Einschlusskörper treten bei vielen chronisch neurodegenerativen Erkrankungen und anderen chronischen Erkrankungen auf. Wir haben die Bildung von Mallory Körpern in unserem in vitro Zellkultursystem aufgeklärt. Wie unsere Experimente zeigten entstehen Mallory Körper im Gefolge verschiedenster Formen von Stress. Ihre Bildung setzt intakte Mikrotubuli voraus. Sie unterscheiden sich von Aggresomen, da sie nicht aus Aggregaten falsch gefalteter sekretorischer oder Membranproteine bestehen. Zusammenarbeit besteht mit Dr. P.Y. Yao und Y. Kawaguchi von der Duke Universität.

Wir haben eine spezifische Zuckerkettenstruktur an einem Zelladhäsionsmolekül identifiziert, die die Bildung von Metastasen im Tierexperiment fördert. An menschlichen Mammakarzinomen kann diese Zuckerstruktur histochemisch nachgewiesen werden und ihre Bedeutung als prediktiver Gewebemarker wird gegenwärtig analysiert. Zum anderen laufen Arbeiten zur Etablierung eines diagnostischen Tests gemeinsam mit Prof. A. von Eckardstein und Mitarbeitern vom Institut für Klinische Chemie des USZ.

Lehre

Beteiligung an der Vorlesung und histologischem Kurs Allgemeine Pathologie des 3. Studienjahres Medizin.

Beteiligung am Mantelstudium des 2. Studienjahres Medizin.

Beteiligung an der Vorlesung und Praktikum Humanbiologie der Medizinischen und Naturwissenschaftlichen Fakultät, 3. Studienjahr.

Beteiligung am Postgraduellen Kurs für Experimentelle Medizin und Biologie.
Abhalten von Examina des ersten Teils der Schlussprüfung in Allgemeiner und Spezieller Pathologie.

Abhalten von Examina im 3. Studienjahr des Studienganges Humanbiologie.
Literaturseminar für Doktoranden und Assistenten.

Fort- und Weiterbildung

Doktoranden- und Literaturseminar.

Öffentlichkeitsarbeit