Institut für Neuropathologie
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Prof. Dr. med.
Adriano Aguzzi
Institutsdirektor | Die Hauptaufgaben des Instituts für Neuropathologie bestehen in Diagnostik, Lehre und Forschung auf dem Gebiet der Krankheiten des zentralen und des peripheren Nervensystems, sowie der Skelettmuskulatur.
Darüber hinaus führt das Institut als Nationales Referenzzentrum für menschliche Prionenerkrankungen (NRPE) im Auftrag des Bundesamtes für Gesundheit die gesamte nationale Referenz-Diagnostik der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien des Menschen. Dazu gehören die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), die fatale familiäre Schlaflosigkeit (FFI), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS), sowie die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD), von der man annimmt, dass sie durch den Rinderwahnsinn-Erreger (Bovine Spongiforme Enzephalopathie, BSE) verursacht wird.
Bekannt wurde das Institut vor allem durch die breit angelegte Forschung im Bereich der natürlich vorkommenden und der experimentellen übertragbaren spongiformen Enzephalopathien. Die Existenz der sogenannten Prionen (dem Erreger dieser mysteriösen Erkrankungen) stellt ein faszinierendes biologisches Problem dar. Trotz intensivster Forschung ist nach wie vor noch nicht völlig klar, woraus die Prionen bestehen. Die Vermutung, dass es sich hierbei um Erreger ohne Nukleinsäuren handelt, wurde bereits 1997 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.
Zum einen interessieren uns die menschlichen Prionenerkrankungen aus medizinisch-diagnostischer Sicht. In diesem Zusammenhang untersucht das Institut für Neuropathologie sämtliche in der Schweiz auftretenden Fälle dieser Erkrankungen und erarbeitet in Zusammenarbeit mit dem Bundesamt für Gesundheit, eine genaue Statistik der Erkrankung. Dies ist wichtig, um mögliche Veränderungen der CJD-Epidemiologie, welche mitunter in Zusammenhang mit der BSE gebracht werden können, frühzeitig zu erkennen. So konnte eine detaillierte Analyse des NRPE zeigen, dass die Inzidenz von CJD Fällen seit 2001 in der Schweiz im Vergleich zu anderen europäischen Staaten stark angestiegen ist.
Zum anderen haben wir uns in den letzten Jahren mit dem Problem der «Wanderung» des Erregers im Körper beschäftigt. Während in der Laborsituation die Prionen in der Regel direkt in das Gehirn empfänglicher Versuchstiere gespritzt werden, erfolgt die Infektion mit Prionen auf natürlichem Wege in der Regel über die Nahrungsaufnahme. Durch die engagierte Arbeit von über zwei Dutzend hochqualifizierten Wissenschaftlern aus der ganzen Welt ist es uns möglich gewesen, viele Eigenschaften dieser sogenannten «Neuroinvasion» zu identifizieren. Langfristiges Ziel ist die Ausarbeitung prophylaktischer Strategien, welche den Ausbruch der Erkrankung verhindern könnten.
Organigramm
Diagnostik und Lehre
Täglich von 13.00-14.30 Uhr finden unsere Diagnostiksitzungen statt; dabei werden Gewebeschnitte von Autopsien und Biopsien (Hirn/Hirntumor- sowie Muskel- und Nerven-Biopsien) detailliert diskutiert. Medizinstudenten sind willkommen, an diesen Sitzungen aktiv teilzunehmen. Ebenso haben sie die Möglichkeit, im Rahmen von vier- bis sechswöchigen Praktika einen Einblick in die Forschungsaktivitäten unseres Instituts zu gewinnen.
Für Medizinstudenten mit einem grossen Interesse an den Neurowissenschaften besteht die Möglichkeit, ihre Dissertationen am Institut für Neuropathologie durchzuführen. Unsere Philosophie ist es, lediglich eine beschränkte Anzahl medizinischer Doktorarbeiten zu betreuen; nur so kann sichergestellt werden, dass wir unseren Studenten eine optimale Unterstützung und Führung zukommen lassen können. Zurzeit arbeiten fünf Medizinstudenten bei uns an ihren Dissertationen.
Daneben haben Prof. Adriano Aguzzi, sowie PD Dr. Markus Glatzel an der medizinischen Fakultät der Universität Zürich an verschiedenen Lehrver-anstaltungen in Pathologie und Neuropathologie mitgewirkt.
Auch in der weiterführenden Ausbildung von Ärzten auf dem Gebiet der Neuropathologie hat unser Institut eine wichtige Rolle inne. Junge Mediziner, die sich für eine Spezialisierung in Neurologie oder Neurochirurgie interessieren, erwerben sich hier ihr neuropathologisches Rüstzeug.
Weiterhin kehrte Dr. Frank Heppner nach einer 6-monatigen Weiterbildung im Hirntumor-Referenzzentrum der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN) am Institut für Neuropathologie, Universität Bonn (Leiter: Prof. Dr. O.D. Wiestler) ans USZ zurück und übernahm eine Oberarztstelle.
Das Institut für Neuropathologie ist darüber hinaus konsiliarisch tätig für die Institute für Pathologie in Winterthur, Liestal und Baden.
Forschung
Der Hauptschwerpunkt der Forschung liegt in der Pathogenese von Prionenerkrankungen. Zusätzlich wird die Pathogenese von Hirntumoren erforscht.
Das vergangene Jahr war wiederum spannend und erfolgreich. Erfreulicherweise konnte 2004 wie schon in den vergangenen Jahren wieder eine grosse Summe an Forschungsbeiträgen von verschiedenen nationalen und internationalen Behörden, Firmen und Stiftungen gewonnen werden, welche bei den hohen personellen und laufenden Kosten unseres Instituts natürlich hochwillkommen sind.
Ein hochinteressantes Projekt wird von der Volkswagen-Stiftung mit einem Forschungsbeitrag unterstützt. Weitere Sponsoren sind die Bundesämter für Gesundheit (ca. 3’000’000 SFr. über 5 Jahre), für Bildung und Wissenschaft (neu Staatssekretariat für Bildung und Forschung, Beteiligung an verschiedenen EU-Rahmenprogrammen), das US-Amerikanische Verteidigungsministerium (1’500’000 US Dollar an die Arbeitsgruppe von Prof. Aguzzi und 500’000 USD an Dr. Christina Sigurdson), die National Institutes of Health, und die Stammbach-Stiftung (600’000 SFr. über 3 Jahre). Zwei Forschungsprojekte werden für 2 Jahre mit einem Forschungskredit der Universität Zürich unterstützt. Weitere Forschungsmittel wurden akquiriert durch die Zusammenarbeit mit interessierten Firmen (insbesondere Nestlé und IBSA).
Kongresse und Symposien
Im Januar 2004 fand unter unserer Leitung - mittlerweile schon zum sechsten Mal - die «Internationale Konferenz für Molekularbiologie und Immunologie» in Oeschseite BE, Schweiz, statt.
Im März 2004 organisierte unser Institut das Internationale Winter-Meeting der Schweizer Gesellschaft für Neuropathologie in St. Moritz, welches mit rund 200 Teilnehmern ein grosser Erfolg war. Die Vorbereitungen für die nächste Tagung im März 2006, die ebenfalls von uns organisiert wird, sind bereits angelaufen.
Preise und Auszeichnungen
Prof. Aguzzi erhielt den Marcel-Benoist-Preis 2004. Der Marcel Benoist-Preis ist der älteste Wissenschaftspreis der Schweiz und der einzige, der direkt dem Bund unterstellt ist. Neben dem Jeantet-Preis und dem Otto Naegeli Preis für Medizin ist er der bedeutendste Wissenschaftspreis in der Schweiz.
Des weiteren erhielt Prof. Aguzzi in Lissabon den Glaxo Award for Translational Neuroscience 2004 sowie in Dubai den Sheikh Hamdan Bin Rashid Al Maktoum Award for Medical Sciences 2004.
Mathias Heikenwälder wurde der Forschungspreis 2004 der Creutzfeld-Jakob-Stiftung Kiel verliehen.
Wichtigste Publikationen 2004
Mitarbeiter des Instituts Neuropathologie
Prof. Dr. med. Adriano Aguzzi, Ordinarius; Eugenio Abela, Doktorand; Dr. Frank Baumann, Postdoktorand; Maja Beckmann, Sekretärin; Giovanna Bosshard, Laborantin; Nathalie Braun, Doktorandin (MD/PhD); Claire Bridel, Doktorandin (MD/PhD); Dr. Erich Brunner, Oberassistent; Marco Checcucci, Verwaltungsangestellter; Laura Debatin, Doktorandin; Dr. Amit Dutt, Postdoktorand; Claude Ebert, Verwaltungsangestellter; Christian Federau, Doktorand; Nicolas Genoud, Doktorand (PhD); med. prakt. Olivier Giger, Assistenzarzt; Dr. med. Markus Glatzel, Oberarzt; Mery Häring, Laborantin in Ausbildung; Mathias Heikenwälder, Doktorand (PhD); Dr. Frank Heppner, Oberarzt; Christoph Huber, Doktorand (PhD); Gregor Hutter, Doktorand (MD/PhD); Christian Julius, Doktorand (PhD); Dr. med. Simon Jung, Assistenzarzt; med. prakt. Rebecca Kästle-Cavallo, Assistenzärztin; Karl Krümmer, Doktorand; Vukoslav Komnenovic, Laborant; Marianne König, Laborantin/MTA; Jan Kranich, Doktorand (PhD); Manuela Maissen, Doktorandin (PhD); Giuseppe Manco, Laborant; Denis Marino, Laborant; Dr. med. Kirsten Mertz, Assistenzärztin; Dr. Gino Miele, Postdoktorand; Lilijana Milojevic, Laborhilfe; Dr. Haiqiong Montalta-He, Postdoktorandin; Rita Moos, Laborantin; Dr. David Ott, Postdoktorand; Jeppe Falsig Pedersen, Doktorand (PhD); Erica Pellicoli, Doktorandin (PhD); Mauri Peltola, Laborant; Daniel Pfenning, Verwaltungsassistent; Magda Polymenidou, Doktorandin (PhD); Dimitri Robay, Techn. Assistant; Angelika Ruf, Laborantin/MTA; Dorothea Rutishauser, Doktorandin; Andrea Schifferli, Cheflaborantin; med. prakt. Gaby Schoch, Assistenzärztin; Petra Schwarz, Techn. Assistentin; Dr. med. Harald Seeger, Assistenzarzt; Dr. Christina Sigurdson, Postdoktorandin; Helen Steinmann, Laborantin mbA; Dr. Katharina Stoeck, Assistenzärztin; Margrit Suter, Laborantin/MTA; Susanne Tiefenthaler, Direktionsassistentin; Christine Tsering, Laborhilfe; Laura Varrica, Tierpflegerin; Petri Vilkman, Laborant/MTA; Pia Viviani, Praktikantin; Lotta von Böhmer, Doktorandin; Dr. Adriana von Teichman, Wissenschaftl. Mitarbeiterin; Virginia Wasem, Praktikantin; Jacqueline Wiedler, Verwaltungsassistentin; Dr. Sei-ichi Yusa, Postdoktorand; Dr. Mark Zabel, Postdoktorand; Nicolas Zeller, Doktorand (PhD); Dr. Karola Zellweger, Postdoktorandin.
Erläuterung der wichtigsten wissenschaftlichen Arbeiten im Jahr 2004
M. Polymenidou, F.L. Heppner, E.C. Pellicioli, E. Urich, G. Miele, N. Braun, F. Wopfner, H. Schaetzl, B. Becher, and A. Aguzzi. Humoral immune response to native eukaryotic prion protein correlates with anti-prion protection.
Proc Natl Acad Sci U S A 101 Suppl 2:14670-6. (2004).
Einige unlängst veröffentlichte Arbeiten deuteten darauf hin, dass Antikörper gegen das normale, auf der Zelloberfläche vorkommende Prion Protein (PrPC) in der Lage sind, die übertragbaren Erreger der spongiformen Enzephalopathien, die Prionen, in der Zellkultur zu eliminieren sowie im Mausmodell die periphere Pathogenese der Prionenerkrankung zu blockieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass im Prinzip eine immuntherapeutische Intervention bei Prionenerkrankungen unter Umständen möglich ist. Jedoch ist bekannt, dass sowohl PrPC als auch die Krankheits-assoziierte Form des Prion Proteins (PrPSc) schlechte Immunogene darstellen, somit also die Erfolgsausichten auf eine aktive Prionimpfungen limitiert sind. Aus diesem Grund haben wir die zellulären und molekularen Grundlagen der Toleranz für PrPC untersucht. Unsere Studie zeigte, dass die Immunisierung von PrPC-defizienten Mäusen (Prnpo/o) mit bakteriell exprimiertem PrP (PrPREC) als Immunogen zu einem deutlichen Titer führte. Die so erzeugten anti-PrP Antikörper erkannten sowohl PrPREC als auch natives, an der Oberfläche von Zellen physiologischerweise vorhandenes PrPC. Dagegen fanden sich bei identischer Immunisierung von Wild-Typ Mäusen keine anti-PrP Antikörper, die das native PrPC erkennen, sondern nur solche, die PrPREC binden. Auch die Verwendung von PrP-PrP Polyproteinen als Immunogen, sowie die Gabe von anti-OX40 Antikörpern, die erwiesenermassen T Zell Toleranz brechen können, führte zu keiner Induktion von Antikörpern gegen natives PrPC. Folglich zeigten immunisierte Wild-Typ Mäuse nach Inokulation mit Prionen keine signifikante Veränderung in Ihrem Krankheitsverlauf. Die normalerweise deutliche anti-PrP Immunantwort von Prnpo/o Mäusen war jedoch nicht mehr existent, wenn PrPC als Transgen auf B oder T Zellen, Neuronen oder Hepatozyten exprimiert wurde. Wenn die PrPC-Expression auf Oligodendrozyten und Schwannzellen reduziert war, fand sich jedoch eine gewisses Mass an Antikörpern, die natives PrPC erkennen - dies obwohl gleichzeitig PrPC im Thymus dieser Tiere nachweisbar war. Aus diesen Ergebnissen folgern wir, dass Toleranz für PrPC trotz nachweislicher Immunreaktivität für PrPREC existiert und nicht ausschliesslich von der PrPC Expression im Thymus abhängig ist. Die Umgehung der Toleranz für natives PrPC stellt somit eine wichtige zukünftige Aufgabe in der Etablierung einer möglichen Immuntherapie gegen Prionerkrankung dar.
Mathias Heikenwalder, Magdalini Polymenidou, Tobias Junt, Christina Sigurdson, Hermann Wagner, Shizuo Akira, Rolf Zinkernagel, and Adriano Aguzzi (2004) Lymphoid follicle destruction and immunosuppression after repeated CpG oligodeoxynucleotide administration.
Nature Medicine, 10: 187-192.
Desoxyribonucleinsärue (DNS), die unmethylierte cytidyl guanosyl (CpG) Sequenzen enthält, ist im Genom von Säugetieren nicht vertreten, jedoch dafür aber vorherrschend in Bakterien zu finden. CpG wird von Zellen des angeborenen Immunsystems endocytiert wie z.B. Makrophagen und dendritische Zellen.
Toll-like Receptor 9 (TLR9), ein Rezeptor spezifisch für unmethylierte CpG Sequenzen, wird durch Bindung mit CpG-Oligodesoxynuclotiden (CpG-ODN) aktiviert, was zu einer Stimulierung von Immunzellen wie z.B. cytotoxischen T-Zellen und dendritischen Zellen führt. CpG-ODN enthaltende Sequenzen werden derzeit als Adjuvant zur anti-mikrobiellen, anti-allergischen, anti-Krebs und anti-Prionen Immunotherapie eingesetzt.
Es ist jedoch wenig über die Konsequenzen wiederholter CpG-ODN Administration bekannt, welche für einige dieser Applikationen angewendet wird. In der vorliegenden Publikation berichten wir, dass die tägliche intraperitoneale Injektion von 60 µg CpG-ODN dramatisch die Morphologie und Funktionalität des lymphatischen Systems in der Maus beeinflusst. Nach 7 Tagen Behandlung mit CpG-ODN sind die Follikel in der Milz schlecht ausgebildet und follikulär dendritische Zellen und B-Zellen der Keimzentren unterdrückt. Dementsprechend reduzierte die wiederholte Behandlung mit CpG-ODN die primäre humorale Immunantwort und den Immunoglobulin Klassenwechsel. Nach 20 Tagen CpG-ODN Behandlung entwickelten die Mäuse eine multi-fokale Lebernekrose und hemorragisches Ascites. Alle Effekte waren von CpG-ODN und von dem TLR9 abhängig. Weder CpG-ODN Behandlung von TLR9-/- Mäusen, noch wiederholte Behandlung mit einer nicht stimulatorischen Kontrolle (AT-ODN) oder dem TLR3 Agonisten Poly-inosityl-cytidyl Säure (Poly:IC) führte zu immunotoxischen oder hepatotoxischen Nebeneffekten.
Zusätzlich konnten wir zeigen, dass Depletion von Interferon (IFN) und zu geringern Massen von Tumor necrosis factor (TNF) die immunotoxischen und hepatotoxischen Effekte einer wiederholten CpG-ODN Administration auf ein Minimum reduzierte. Abwesenheit des IFN-alpha Rezeptors, oder gleichzeitiges Fehlen der IFN-alpha und IFN-gamma Rezeptoren reduzierte bzw. behob die Zerstörung der Milzfollikelstruktur.
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