Forschung in der Neuro-Onkologie

Das Labor befindet sich im Haldenbach-Gebäude an der Klinik für Neurologie des Universitätsspitals Zürich in der Frauenklinikstrasse 26, 8091 Zürich und wird von Prof. Dr. M. Weller gemeinsam mit Prof. Dr. P. Roth und Dr. M. Silginer geleitet. Dr. Dr. E. Le Rhun, Dr. Dr. T. Weiss, PD Dr. H.-G. Wirsching und PD Dr. M. C. Neidert (Klinische Anstellung Kantonsspital St. Gallen) haben unabhängige Förderung eingeworben und leiten Nachwuchsforschungsgruppen.

Ziel der Forschungsprojekte der Tumorimmunologie ist die Entschlüsselung spezifischer immunologischer Charakteristika von Gliomzellen, insbesondere der mutmasslichen Tumorstammzellen. Ein Schwerpunkt stellt die Untersuchung von Signalwegen und Therapeutika hinsichtlich des transforming growth factor-beta (TGF-beta)-Pfadwegs dar.

Prof. Dr. P. Roth leitet den klinischen Forschungsschwerpunkt “ImmunoCure”, in dem neue immuntherapeutische Behandlungsansätze in interdisziplinärer Zusammenarbeit entwickelt und dabei unter anderem Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T-Zellen als Ansatz einer zielgerichteten Immuntherapie für Hirntumoren charakterisiert werden. Dr. M. Mastall, Dr. A. Eisele und die DoktorandInnen M. Soballa und S. Stanclik bearbeiten hierbei Projekte, in denen neue immuntherapeutische Behandlungsansätze für Gliome entwickelt werden.

Dr. M. Silginer befasst sich zusammen mit Dr. Y. Abdel Moneim mit der Bedeutung von TERT-Promoter-Mutationen beim Glioblastom und mit Dr. Dr. E. Le Rhun mit den Wirkmechanismen von Isoquercetin beim Glioblastom. Zudem koordiniert sie die Aktivitäten der Technischen Assistentinnen Julia Friesen, Anna Hübner und Sujani Neranjan.

PD Dr. H.-G. Wirsching nutzt das RCAS/tv-a Gentransfersystem zur Weiterentwicklung syngener Mausmodelle von Gliomen und Meningeomen, deren histopathologischer Aufbau, Mikromilieu und molekulare Eigenschaften den Tumoren beim Menschen ähneln. S. Marashli, J. Uriach, J. Chen und V. Moisoiu bearbeiten Projekte, die diese Tumormodelle nutzen, um mögliche neue therapeutische Zielmoleküle zu identifizieren. Darüber hinaus werden diese Modelle genutzt, um Effekte von Epilepsie und Antikonvulsiva auf das Tumorwachstum zu untersuchen. Ein Fokus in der Anwendung dieser Modelle liegt auf Genexpressionsanalysen mit räumlicher und zelltyp-spezifischer Auflösung (GeoMx spatial transcriptomics).

Dr. Dr. T. Weiss entwickelt in Mausmodellen und frühen klinischen Studien neue immuntherapeutische Ansätze zur Behandlung von Gliomen und Hirnmetastasen. Weiterhin entwickelt er neue Ansätze zur nicht-invasiven frühen Diagnose und Verlaufskontrolle von Hirntumoren in Blut von Patienten (‘Liquid Biopsies’). Zusammen mit T. Look untersucht er in diesem Kontext tumorspezifische Antikörper-basierte Therapien sowie adoptive Zelltherapien mit genetisch-veränderten T-/NK-Zellen und zusammen mit M. Sun Makrophagen-basierte Therapien. Weiterhin nutzt er innovative Methoden zur molekularen and funktionellen Charakterisierung von Tumorgeweben basierend auf Massenspektrometrie zur Hochdurchsatz-Analyse von Proteinen (zusammen mit M. Bühler, A. Brzobohata und Y. Zhang) und automatisierter Mikroskopie und Computergestützten Bildanalysen (in Kollaboration mit B. Snijder ETH Zürich). Zusammen mit A. Buck und I. Sakic nutzt er pharmakologische und genetische Hochdurchsatz-Screens (‘CRISPR Screens’) um neue Therapieansätze zu identifizieren.

PD Dr. M.C. Neidert arbeitet zusammen mit G. Medici und Dr. J. Velz an der Charakterisierung von T-Zellantigenen von Hirntumoren. Neben der funktionellen Testung von T-Zellantigenen beschäftigt sich diese Arbeitsgruppe vor allem mit der Kartierung der von den Humanen Leukozyten-Antigenen (HLA) präsentierten Peptidliganden sowie mit der Analyse von Tumorproben hinsichtlich Mutationen und Genexpression auf Einzelzellebene, sowie mit der umfassenden Charakterisierung der tumorinfiltrierenden Immunzellen.

In Kooperation mit der Klinik für Neurochirurgie (Prof. Dr. L. Regli, Dr. Dr. E. Le Rhun, PD Dr. M. C. Neidert, Dr. F. Vasella) wurde eine Tumorbank für molekularbiologische und immunologische Untersuchungen sowie zur Isolierung und Charakterisierung von Gliomstammzellen aufgebaut. Dr. F. Vasella, A. Klimko und R. Weber arbeiten in präklinischen Studien an der Entwicklung neuer Therapien mittels Geneditierung zur Charakterisierung und Korrektur von Hirntumor-assoziierten Mutationen. Dr. Dr. E. Le Rhun leitet mehrere extern finanzierte Projekte zur Pathogenese und Biologie von Metastasen des Zentralnervensystems.

Im Bereich der klinischen Neuro-Onkologie wurde gemeinsam mit den Partnerinstitutionen der Neuroradiologie, Neurochirurgie, Neuropathologie, Radioonkologie, Onkologie, Nuklearmedizin und Pädiatrischen Neuroonkologie in Zürich im Januar 2012 das Hirntumorzentrum (Brain Tumor Center Zurich) am Comprehensive Cancer Center Zürich (CCCZ) gegründet.

PD Dr. D. Gramatzki, Dr. A. Eisele, Dr. Y. Abdel-Moneim, Dr. Dr. E. Le Rhun und Dr. K. Seystahl führen Populations-basierte Untersuchungen zur Gliomerkrankung im Kanton Zürich durch. In Kooperation mit den Zentren des Deutschen Gliomnetzwerkes und der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) werden verschiedene Projekte der klinisch-pathologisch-molekularen patientenbezogenen Forschung bearbeitet (Koordination: PD Dr. D. Gramatzki). Die Arbeitsgruppe arbeitet innerhalb des GLASS-Konsortiums an der Charakterisierung der Progression von niedergradigen Gliomen. Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe Zerebrovaskuläre Medizin der Klinik werden Untersuchungen zu Grenzgebieten von Onkologie und Schlaganfallmedizin durchgeführt (Dr. K. Seystahl).

Die Arbeitsgruppe wurde oder wird durch die “Brain Tumor Funder Collaborative” der USA, den Schweizerischen Nationalfonds, Krebsforschung Schweiz (Oncosuisse), die Zürcher Krebsliga, die Helmut Horten Stiftung, die Wilhelm Sander-Stiftung, die EMDO-Stiftung, die OPO-Stiftung, die Hartmann-Müller-Stiftung, die Koetser-Stiftung, die Sophien-Stiftung, die San Salvatore-Stiftung, die Promedica Stiftung, Desirée und Niels Yde-Stiftung, die Stiftung für Angewandte Krebsforschung und die Deutsche Forschungsgemeinschaft unterstützt und führt Kooperationsprojekte mit den folgenden Firmen durch: MSD (Luzern), Novocure (Jersey Isle), Philogen (Siena) und Quercis (Zug).

Unser Forschungsteam

Die Mitglieder der Forschungsgruppe Neuro-Onkologie finden Sie hier.

Wissenschaftliche Schwerpunkte

Eine Auswahl unserer Forschungsprojekte ist im Folgenden aufgeführt. Eine Übersicht zum Forschungsschwerpunkt “ImmunoCure” kann hier eingesehen werden.

Aktuelle Drittmittel-geförderte Projekte

• Immunocytokines against brain tumors – Leitung T. Weiss, Laufzeit 03/2020 – 02/2023, Förderung durch den Schweizerischen Nationalfonds (Innosuisse)
• A novel platform for high-throughput functional screenings of drug responses and immunotherapies at single cell resolution to enable a deep understanding of novel therapies and guide individualized treatment decisions for patients with aggressive primary brain tumors, Leitung T. Weiss, Laufzeit 01/2021 – 12/2022, Förderung durch die Promedica Stiftung
• High-throughput functional profiling in complex tumor samples from patients with aggressive primary brain tumors, Leitung T. Weiss, Laufzeit 01/2022 – 12/2024, Förderung durch die Helmut Horten Stiftung
• The role of interferon type I signalling in the malignant phenotype and response to immune checkpoint inhibition in glioblastoma, Leitung M. Weller, Laufzeit 07/2019 – 06/2022, Förderung durch den Schweizerischen Nationalfonds
• A phase Ib/II randomized drug repurposing trial of glutamate signaling inhibitors in combination with chemoradiotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma (GLUGLIO), Leitung H.-G. Wirsching, Laufzeit 01/2022-12/2026, Förderung durch den Schweizerischen Nationalfonds
• TERT promoter mutation: a novel predictive biomarker in gliolastoma?, Leitung M. Weller, Laufzeit 01/2019 – 12/2022, Förderung durch die Sophienstiftung
• Novel combinations of immunotherapy and radiotherapy for the treatment of primary and secondary brain tumors, Leitung T. Weiss, Laufzeit 01/2020 – 12/2023, Förderung durch die Sophienstiftung
• A novel integrative approach to characterize and exploit the proteomic landscape in metastatic lung cancer, Leitung M. Weller, Laufzeit 01/2020 – 12/2022, Förderung durch die Stiftung für angewandte Krebsforschung
• ImmunoCure, Leitung P. Roth und M.G. Manz (Hämatologie), Laufzeit 01/2019 – 12/2024, Förderung im Rahmen des “Klinischen Forschungs-Schwerpunkts” (KFSP) der UZH
• Integrine als Target für “chimeric antigen receptor” (CAR) T-Zell Therapie für Glioblastome, Leitung P. Roth und T. Weiss, Laufzeit 04/2019 – 10/2022, Förderung durch Oncosuisse / Krebsforschung Schweiz
• Evolution of the genomic-immunologic landscape of glioblastoma under chemoradiotherapy, Leitung H.-G. Wirsching, Laufzeit 01/2019 – 12/2021, Förderung durch die Desirée and Niels Yde Foundation.
• Treating epilepsy to treat brain cancer – repurposing of clinically approved glutamate antagonists to treat glioblastoma, Leitung H.-G. Wirsching, Laufzeit 01/2022-12/2024, Förderung durch den Fonds für medizinische Forschung der UZH
• Overcoming immune evasion of hypermutated glioblastoma, Leitung H.-G. Wirsching, Laufzeit 01/2020 – 12/2022, Förderung durch Oncosuisse / Krebsforschung Schweiz
• Understanding the evolution of brain metastasis from solid tumors under therapeutic pressure, Leitung E. Le Rhun und H. Moch, Laufzeit 10/2020-09/2022, Förderung durch Sophien-Stiftung
• Liquid biopsy and ex vivo drug sensitivity profiling in patients with brain metastases from lung cancer, Leitung E. Le Rhun und M. Weller, Laufzeit 1/2021-12/2022, Förderung durch Stiftung für Angewandte Krebsforschung (SAKF)
• Genomic, proteomic and microenvironmental heterogeneity between brain metastases and primary tumors in patients with metastatic breast cancer,  Leitung E. Le Rhun, Laufzeit 10/2021-9/2024, Förderung durch Promedica-Stiftung

Aktuelle klinische Studien

Bei Interesse an unten aufgeführten klinischen Studien am Hirntumorzentrum des USZ freuen wir uns über Ihre Kontaktaufnahme. Eine tabellarische Übersicht zu den aktuell rekrutierenden Studien mit den wichtigsten Einschlusskriterien kann zusätzlich hier eingesehen werden.

• PERGOLA, Phase II: Pembrolizumab für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom: eine prospektive multizentrische Studie (Sponsor-Investigator: Prof. Dr. P. Roth, Universität Zürich). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. P. Roth.
• Gliosun, Phase I/II: Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit des tumorgerichteten humanen Antikörper-Zytokin-Fusionsprotein L19TNF zusammen mit Temozolomid-Erhaltungstherapie nach Standard-Radiochemotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Sponsor: Philogen, Studienleitung Dr. Dr. T. Weiss). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Dr. Dr. T. Weiss.
• EF-21 (TRIDENT): Randomisierte Studie für Patienten mit neu-diagnostiziertem Glioblastom zur Hinzunahme von OPTUNE®/TTFIELDS zur Standard-Radiochemotherapie mit Temozolomid (Sponsor und globale Studienleitung Novocure). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. P. Roth.
• Gliostar, Phase I/II: Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörper-Cytokin-Fusionsproteins L19TNF in Kombination mit Lomustin bei Patienten mit Glioblastom im ersten Rezidiv (Sponsor: Philogen, Studienleitung Dr. Dr. T. Weiss). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Dr. Dr. T. Weiss.
• CDI-CS-002, Phase I/IIa: BAL101553 bei Patienten mit Glioblastom im Rezidiv und Nachweis von EB-1 (Sponsor Basilea, globale Studienleitung Dr. T. Kaindl, Basel). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. P. Roth.
• PARPA-293-002: Phase I/II: Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit des PARP-Inhibitors NMS-03305293 und Temozolomid bei Patienten mit diffusen Gliom bzw. Glioblastom im Rezidiv (Sponsor und globale Studienleitung: Nerviano Medical Sciences). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. M. Weller.
• CNS-201: Phase II: Randomisierte Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Berubicin versus Lomustin bei Patienten mit Glioblastom im Rezidiv (Sponsor und globale Studienleitung: CNS Pharmaceuticals). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. P. Roth, Status: Im Prozess der Aktivierung.
• GBM AGILE, Phase II/III: Global Adaptive Trial Master Protocol: Internationale Studie mit einer auf das Therapieansprechen adaptierten Randomisierungsplattform mit mehreren Behandlungsarmen bei Patienten mit neu-diagnostiziertem oder rezidiviertem Glioblastom (Sponsor: Global Coalition for Adaptive Research – GCAR, globale Studienleitung: Dr. Timothy Cloughesy, Los Angeles). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. M. Weller; Status: im Prozess der Aktivierung.
• GLIODRIVE: Fahreignung bei Patienten mit einem Glioblastom nach Standardtherapie (Sponsor USZ). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Dr. S. Hofer.
• ReSurge, Phase II: Randomisierte Studie zum Stellenwert der Resektion von Glioblastomen-Rezidiven (Sponsor: Inselspital Bern, globale Studienleitung: Prof. Dr. Schucht, Bern). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist Prof. Dr. L. Regli.
• GLUGLIO, Phase Ib/II: Multizentrische randomisierte Studie zu Inhibitoren des Glutamat Signalweges (Gabapentin, Sulfasalazin, Memantin) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (Sponsor: Universität Zürich, Studienleitung: PD Dr. H.-G. Wirsching). Ihr Ansprechpartner in Zürich ist PD Dr. H.-G. Wirsching. Rekrutierung geplant ab 01/2023.

Abgeschlossene PhD-Projekte

Die abgeschlossenen Forschungsprojekte von PhD-Studierenden aus unserem Labor finden Sie im Folgenden aufgeführt. Die entsprechenden Publikationen in Fachzeitschriften können über diesen Link eingesehen werden.

• How stem-like are sphere cultures from long-term cancer cell lines?: Mushfika Ahmad, 08/2010 – 11/2013
• The Role of Type I IFN and PD-L1 in Syngeneic Mouse Glioma Models: Evelina Blomberg, 12/2017 – 07/2021
• Growth and differentiation factor (GDF)-15, microRNA and the immunophenotype of glioblastoma: Paula Codo, 02/2011 – 09/2014
• Characterizing CD317 as a novel target for chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in glioblastoma: Lena Hänsch, 05/2017 – 03/2021
• Modulation of glioblastoma biology by type I interferons: Birthe Lohmann, 01/2015 – 09/2018
• Co-inhibition of the TGF-β and VEGF pathways in glioblastoma: Davide Mangani, 01/2013 – 06/2017
• Crosstalk between the Met and TGF-β pathways in glioblastoma: Eleanna Papa, 01/2013 – 06/2017
• Focused ultrasound-mediated delivery of encapsulated MGMT antagonists for the treatment of temozolomide-resistant glioblastoma: Alexandros Papachristodoulou, 01/2013 – 05/2017
• Integrin inhibition interferes with TGF-beta signaling in malignant glioma cells: Manuela Silginer, 01/2010 – 10/2013
• TMZ resistance in glioblastoma: Nina Stojceva, 01/2012 – 06/2015
• Modulation of cerebral endothelial cell function by Glioma-Derived factors: Krishnan Shanmugarajan, 10/2012 – 04/2016
• The Role of TGF-β Coreceptors in Glioblastoma: Judith Schroeder, 10/2012 – 09/2015
• The Role of CD95 and CD95L Interactions in Human Glioma-Initiating Cells and in Syngeneic Mouse Glioma Models: Clara Quijano Rubio, 12/2017 – 7/2021
• Extracellular control of TGF-beta signaling in glioblastoma: Elisa Ventura, 01/2013 – 06/2017
• Growth factor signalling in glioblastoma: Caroline von Achenbach, 02/2015 – 09/2018
• Characterization and exploitation of the NKG2D system in glioblastoma: Tobias Weiss, 09/2015 – 04/2019
• Targeting glioblastoma by immune checkpoint modulation and TGF-β inhibition: Daniela Lorizio, 1/2018 – 7/2021

Spenden

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Bitte beachten Sie, dass als Bemerkung zur buchhalterischen Zuordnung „zu Gunsten des Kontos F-86001-01-01“ aufgeführt werden muss. Wenn Sie den eigentlichen (praktischen) Verwendungszweck ihrer Spende selbst festlegen möchten, dann nehmen Sie bitte vor oder nach der Überweisung Kontakt mit uns auf. Gerne stellen wir Ihnen auch eine Spendenbescheinigung zur Vorlage beim Steueramt aus. Schicken Sie uns dafür eine formlose schriftliche Anforderung mit ihrer genauen Adresse oder rufen Sie uns einfach an.

Links

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• Schweizer Hirntumor Stiftung