Im CCCZ-Projekt ZURICAR entstehen wegweisende Immuntherapien für aggressive Krebsarten wie Glioblastom und Akute Myeloische Leukämie. Interdisziplinäre Forschungsteams entwickeln am CCCZ innovative Technologie-Plattformen für sichere, wirksame und personalisierte CAR-Zelltherapien.
Ausgangslage und Herausforderungen
Die Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T-Zelltherapie ist eine neue Art der Krebsbehandlung, bei der die eigenen Immunzellen der Patientinnen und Patienten genutzt werden, um den Krebs zu bekämpfen. T-Immunzellen werden aus dem Blut des Patienten entnommen und im Labor genetisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen und angreifen können. Diese spezialisierten Zellen werden dann wieder in den Körper des Patienten zurückgegeben. Dort suchen sie gezielt Krebszellen auf und zerstören diese.
CAR-T-Zelltherapien werden bei bestimmten Blutkrebserkrankungen, wie zum Beispiel bei bestimmten Formen von Lymphdrüsenkrebs, bereits erfolgreich eingesetzt. Bei anderen Krebsarten – wie Leukämien und Tumoren in Organen – konnten jedoch bisher weniger gute Behandlungsergebnisse erzielt werden. Gründe dafür sind unter anderen das direkte Umfeld des Tumors, das die Immunabwehr des Körpers abschwächen kann, die Unterschiedlichkeit und Vielfalt (Heterogenität) der Erkrankungen und die Tatsache, dass die CAR-T-Zellen den Tumor oft nur schlecht erreichen.
Das Ziel: Neue Technologien für bessere CAR-Zelltherapien
Bei den meisten CAR-T-Zelltherapien werden die T-Immunzellen der Patienten und Patientinnen mit Hilfe von harmlosen Viren als Transportmittel für genetisches Material (sogenannte virale Vektoren) verändert. Diese sind jedoch oft mit komplexen Herstellungsprozessen, hohen Kosten sowie zahlreichen Nebenwirkungen verbunden. Das CCCZ-Leuchtturmprojekts ZURICAR setzt sich daher zum Ziel, zwei innovative klinische Plattformen für CAR-Immunzellen zu etablieren und anzuwenden, die auf nicht-viralen Gentechnologien beruhen.
Entwicklung neuer CAR-Zelltherapien – Glioblastom
Die erste Plattform ermöglicht die Herstellung multifunktionaler CAR-Immunzellen – wie T-Zellen, natürliche Killerzellen und Monozyten. Diese Zellen werden mithilfe moderner mRNA-Technologie genetisch verändert. Die mRNA-Technologie liefert den Immunzellen eine Bauanleitung, mit der sie spezielle Oberflächenrezeptoren herstellen, damit sie Tumorzellen erkennen und angreifen können. Sie sind darüber hinaus programmiert, Immunbotenstoffe, sogenannte Zytokine, freizusetzen, die die körpereigene Tumorabwehr verstärken.
„Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen mit bislang nur sehr begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. In der ersten Projektphase konnten wir die Sicherheit und Wirksamkeit unserer CAR-Immunzellen in präklinischen Modellen zeigen. Derzeit bereiten wir eine Phase-I-Studie vor, um ihre Sicherheit bei Patientinnen und Patienten mit refraktärem Glioblastom klinisch zu prüfen“
Entwicklung neuer CAR-T-Zelltherapien - Akute myeloische Leukämie
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) stellt weiterhin eine grosse therapeutische Herausforderung dar, da viele Patientinnen und Patienten trotz moderner Behandlungsansätze nicht geheilt werden können. Die zweite Plattform im ZURICAR-Projekt adressiert dieses kritische medizinische Problem. Ziel ist es, eine sichere und flexible CAR-T-Zelltherapie zu entwickeln, indem resistente Leukämiezellen gezielt eliminiert und Patienten auf Stammzelltransplantationen vorbereitet werden.
Eine nicht-virale Methode namens Sleeping Beauty (SB) wird verwendet, um die Immunzellen genetisch zu verändern. Das SB-System reduziert einige der Risiken, die mit viralen Techniken verbunden sind, und bietet eine sicherere Möglichkeit, therapeutische Gene in Immunzellen einzufügen. Um die Sicherheit zu verbessern, wurde in der ersten Projektphase die bisher übliche Übertragung des SB-Enzyms über DNA durch eine mRNA-Variante ersetzt – das senkt das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen. Die neue Methode war genauso wirksam: Die veränderten Immunzellen zeigten im Labor eine starke Fähigkeit, Krebszellen zu zerstören. Der Herstellungsprozess dauert nur zehn Tage und führt zu besonders robusten T-Zellen. In der nächsten Projektphase stehen weitere Optimierungen und Sicherheitsprüfungen an, um die Produktion und Anwendung im Rahmen einer klinischen Studie vorzubereiten.
Vier Fragen an Chiara Magnani, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, USZ
Chiara Magnani ist Professorin für Hämatologie und klinische Onkologie an der Universität Zürich und leitet IMMUNO-CAR ZURICH. «Unsere Behandlung ist präziser als herkömmliche Chemotherapien», erklärt Sie im Video.
Die Mission: Massgeschneiderte und präzise Immuntherapien
Die Mission des CCCZ Leuchtturmprojekts ZURICAR ist die Entwicklung sicherer, wirksamer und vielseitiger CAR-Immunzelltherapien, die aktuelle Behandlungsherausforderungen bei aggressiven Krebsarten wie Glioblastom und akuter myeloischer Leukämie überwinden können. Durch den Einsatz modernster Biotechnologien sollen personalisierte und effiziente Immuntherapien für Patientinnen und Patienten ermöglicht werden.
