Was ist die Huntington-Krankheit?
Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine seltene, erbliche Erkrankung des Gehirns. Sie verursacht einen fortschreitenden Abbau von Nervenzellen in bestimmten Hirnregionen, dem sogenannten Striatum, was zu erheblichen Störungen von Bewegungen, geistigen Fähigkeiten und Verhalten führen kann. Häufig kommt es auch zu einem zunehmenden Gewichtsverlust.
Häufigkeit und Alter
In Westeuropa sind etwa 4 bis 15 von 100’000 Personen betroffen; in der Schweiz leben ungefähr 900-1400 Erkrankte. Die Anzahl der Anlageträger, bei denen die Erkrankung noch nicht ausgebrochen ist, wird bis zu zehnfach höher geschätzt. Es handelt sich bei der HK um die häufigste autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung. Männer und Frauen sind gleichermassen betroffen. Typischerweise zeigen sich erste Symptome zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, seltener bereits in der Jugend oder erst im höheren Alter.
Ursachen der Huntington-Krankheit
Ursache der Huntington-Krankheit ist eine Veränderung (Mutation) in einem bestimmten Gen, dem sogenannten Huntingtin-Gen (HTT).
Gene bestehen aus Ketten von DNS (Desoxyribonukleinsäure), die als Bauanleitung funktioniert und Informationen für die Herstellung von Proteinen (Eiweissen) enthält. Die DNA ist im Zellkern in der Form von Chromosomen organisiert. Jede menschliche Zelle enthält einen doppelten Satz Chromosomen, somit liegen von jedem Gen zwei Kopien (sog. Allele) vor. Bei der Fortpflanzung werden von Vater und Mutter je ein Allel zufällig an die Nachkommen weitergegeben.
Das Eiweiss, das durch das mutierte HTT-Gen gebildet wird, nennt man mutantes Huntingtin-Protein (mHTT). In den Zellen werden sowohl mutiertes als auch normales («Wildtyp»)-Huntingtin gebildet. Wildtyp-HTT ist für das Funktionieren des Zellstoffwechsels unverzichtbar.
Der Vererbungsmodus der HK wird als autosomal-dominant bezeichnet: Beide Geschlechter können gleichermassen die Veranlagung erben, da der Gendefekt auf Chromosom 4 liegt, und nicht auf einem der Geschlechtschromosomen (X und Y). Zudem wird sich die fehlerhafte Kopie immer «durchsetzen»; es reicht also aus, von einem Elternteil den Gendefekt zu erben.
Verfügt ein Elternteil über die krankheitsauslösende Genmutation, hat jedes Kind eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, diese zu erben. Dabei ist zu beachten, dass dieses Risiko für jeden Nachkommen gleich ist. Man kann man dies mit dem wiederholten Werfen einer Münze vergleichen: Bei jedem Wurf besteht eine 50%ige Chance auf Kopf oder Zahl, unabhängig vom vorherigen Ergebnis.
CAG-Repeat-Expansion
CAG-Wiederholungen (engl. Repeats) sind kurze Abschnitte im genetischen Code, in denen sich die drei Nukleinbasen – Bausteine der DNS — Cytosin (C), Adenin (A) und Guanin (G) in gleicher Abfolge mehrfach wiederholen. Beim Ablesen des Gens wird jedes CAG zu einer bestimmten Aminosäure übersetzt: Glutamin.
Die Genveränderung, die die HK verursacht, ist eine sogenannte CAG-Repeat-Expansion am Beginn des HTT-Gens – das CAG-Muster wiederholt sich zu häufig.
Die Anzahl der CAG-Repeats im Huntingtin-Gen ist der Faktor, von dem abhängt, ob und wann die Huntington-Krankheit ausbrechen wird: Je länger die CAG-Repeat-Expansion, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit eines früheren Krankheitsbeginns und einer stärkeren Ausprägung der Symptome.
Gesunde Personen weisen üblicherweise zwischen 10 und 26 CAG-Repeats im Huntingtin-Gen auf.
Ab 40 CAG-Repeats ist die Huntington-Krankheit vollständig penetrant: Jede Person mit dieser Anzahl oder höher wird im Laufe ihres Lebens mit Sicherheit Symptome entwickeln.
Die meisten Betroffenen haben zwischen 40 bis 46 Repeats, was typischerweise eine Manifestation zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr bedeutet.
Zwischen 36 bis 39 CAG-Repeats ist eine sogenannte reduzierte Penetranz gegeben: Die Krankheit tritt nicht zwangsläufig bei allen Personen auf, aber es besteht bereits ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko als in der Allgemeinbevölkerung.
Bei 27 bis 35 CAG-Repeats zeigen Betroffene zwar selbst keine Symptome, haben aber eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass die Repeat-Anzahl bei der Weitergabe an ihre Nachkommen zunimmt.
Somatische Expansion
Die CAG-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen ist instabil. Sie nimmt im Laufe des Lebens weiter an Länge zu, da durch fehlerhafte DNA-Reparaturmechanismen immer mehr CAG-Wiederholungen eingebaut werden. Dieser Prozess läuft in allen Zellen des Körpers ab. Besonders anfällig sind aber bestimmte Nervenzellen im Striatum, einem Bereich des Gehirns, der hauptsächlich für die Steuerung von Bewegungen verantwortlich ist.
Die Längenzunahme geschieht schleichend über Jahrzehnte, beschleunigt sich jedoch mit zunehmender Länge des Repeats. Aber erst wenn eine kritische Schwelle (ca. 150 CAG-Repeats) überschritten ist, wird eine Kaskade von tiefgreifenden Veränderungen der Genexpression und des Zellstoffwechsels ausgelöst, die schlussendlich zum Absterben der Nervenzelle führt. Nicht alle Zellen erreichen dieses Stadium zugleich, und erst wenn eine grosse Zahl an Nervenzellen abgestorben ist, werden die Symptome der Krankheit sichtbar.
Die Rolle des Huntingtin-Proteins
Bislang ging man, davon aus, dass eine allmähliche Ansammlung und Verklumpung («Aggregation») des mHTT-Proteins bzw. eines seiner Varianten über die Lebenszeit Auslöser für die Krankheit sind. Neuere Forschungsergebnisse legen jedoch nahe, dass dies nur in Abhängigkeit von der Länge des CAG-Repeats geschieht und daher wahrscheinlich die somatische Expansion der entscheidende Faktor für das Entstehen der Krankheit ist, und die Aggregation von Huntingtin eine der für die Nervenzellen schädlichen Folgen.
Antizipation
Bei der Weitergabe des Gens an die Nachkommen kann es zu einer Längenzunahme des Repeats kommen, so dass sich die Wahrscheinlichkeit eines früheren Symptombeginns erhöht. Dieses Phänomen ist sehr selten und wird als «Antizipation» bezeichnet. Es tritt fast ausschliesslich bei väterlicher Vererbung auf.
Symptome der Huntington-Krankheit
Die Symptome der Huntington-Krankheit betreffen sowohl die motorischen, psychischen und kognitiven Funktionen.
- Unkontrollierbare, ruckartige Muskelzuckungen (Chorea)
- Verschlechterte Koordination und Gleichgewicht
- Unsicherer, taumeliger Gang
Geistige Beeinträchtigungen:
- Nachlassende Handlungsplanung, Aufmerksamkeit und Konzentration
- Spätstadium: Demenz / schwere Beeinträchtigung der höheren Hirnfunktionen
- Anosognosie: fehlende Wahrnehmung der eigenen Defizite
Psychische Auffälligkeiten:
- Stimmungsschwankungen, Depression, Reizbarkeit
- Zunehmende Antriebslosigkeit
Weitere häufige Symptome:
- Unbeabsichtigte Gewichtsabnahme trotz normaler Ernährung
Diagnose bei uns
Die Diagnose wird bei entsprechendem klinischem Bild mit charakteristischen motorischen Symptomen und positiver Familienanamnese für die Erkrankung gestellt. Ein genetischer Test bestätigt die Diagnose eindeutig und ist daher essenzieller Teil der Abklärung.
Zur Sprechstunde
Es besteht zudem die Möglichkeit, eine genetische Testung auf das Vorliegen der CAG-Repeat-Expansion bereits Jahre oder Jahrzehnte vor dem Ausbrechen der Krankheit durchzuführen.
Zum Angebot
Behandlung der Huntington-Krankheit
Eine verlaufsmodifizierende Behandlung oder gar Heilung der Huntington-Krankheit ist bisher leider nicht möglich. Die Therapie zielt daher darauf ab, die Symptome zu mildern und die Lebensqualität der Betroffenen so lange wie möglich zu erhalten. Verschiedene Medikamente können zum Beispiel die unkontrollierten Bewegungen abschwächen und Depressionen oder andere psychische Beschwerden behandeln. Ergänzend kommen Physio- und Ergotherapie sowie Logopädie (Sprachtherapie) zum Einsatz, um die Beweglichkeit, Selbstständigkeit und Kommunikationsfähigkeit der Betroffenen möglichst lange zu bewahren.
Weltweit wird intensiv an Therapien geforscht, die das fehlerhafte Huntingtin-Eiweiss reduzieren oder die genetische Ursache, die somatische Expansion, direkt beeinflussen sollen. Einige dieser Ansätze befinden sich bereits in klinischen Studien, viele weitere werden noch im Labor untersucht. Die Hoffnung ist, die Krankheit in Zukunft verlangsamen oder sogar aufhalten zu können.
Verlauf und Prognose bei der Huntington-Krankheit
Die HK verläuft schleichend-progredient. Meist verschlechtern sich die Symptome über 10 bis 25 Jahre, was schlussendlich zu einer Pflegebedürftigkeit führen kann.
Der Krankheitsverlauf wird in ein prämanifestes Stadium und manifestes Stadium eingeteilt. Der Übergang in die manifeste (ausgebrochene) Krankheit wird anhand des erstmaligen Auftretens von alltagsrelevanten Funktionsdefiziten bestimmt.
