Die Spitaldirektion des Universitätsspitals Zürich umfasst zehn Mitglieder, welche vom Spitalrat ernannt werden. Die Kompetenzen und den Vorsitz werden ebenfalls durch diesen bestimmt. Ausserdem als ständiger Teilnehmender ohne Stimmrecht ist der Leiter Stab Spitaldirektion vertreten.
Die Spitaldirektion ist das operative Führungsorgan des Universitätsspitals und vertritt dieses nach aussen. Sie wahrt die Ziele und Interessen des USZ und ist insbesondere für die Umsetzung der übergeordneten Leistungsvorgaben zuständig. Sie stellt die Wirtschaftlichkeit der Betriebsführung sicher und führt alle Geschäfte, die keinem anderen Organ übertragen sind.