Grundlagenforschung

Unsere Forschung auf dem Gebiet der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beschäftigt sich mit der Regulation der Immunantwort des Körpers. Insbesondere die Darmbakterien, aber auch Nahrungsbestandteile führen zu einer dauerhaften Aktivierung des Immunsystems im Darm.

Eine Fehlregulation dieser Immunantwort hat letztlich die Entstehung einer chronischen Entzündung zur Folge. Unser Labor beschäftigt sich insbesondere mit der Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen in der Regulation der T-Zell Funktion, der Aktivität angeborener Immunmechanismen sowie der Aufrechterhaltung der Darmepithelbarriere. Weitere Projekte beschäftigen sich mit der Funktion von pH-abhängigen Rezeptoren auf das Immunsystem sowie mit der Entstehung von perianalen Fisteln und intestinaler Fibrose. Weitere Projekte untersuchen den Einfluss des Moleküls gp96 auf das Wachstum intestinaler Stammzellen sowie die Auswirkung parenteraler Ernährung auf die Darmschleimhaut. Unser Ziel ist es, auf unseren Erkenntnissen aufbauend, neue Therapieoptionen zu identifizieren und deren Wirksamkeit und Sicherheit zu testen.

Unser Labor beschäftigt sich mit den immunologischen Veränderungen und der Rolle der Darmbakterien, welche zum Auftreten des kolorektalen Karzinomes führen.

Hierbei erforschen wir die Rolle von Protein Tyrosin Phosphatasen in der Regulation der immunologischen Antitumorantwort, insbesondere in der Aktivierung von T-zellen und dendritischen Zellen, aber auch von Tumorstammzellen. Zudem interessieren wir uns für die funktionelle Rolle der Darmbakterien, welche einerseits zum Auftreten des kolorektalen Karzinomes, andererseits aber auch zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms beitragen können. Wir wollen dabei herausfinden, wie ein definiertes, bakterien-basiertes Medikament als Therapie für das kolorektale Karzinom eingesetzt werden könnte. Zudem interessiert uns die Rolle des Zelloberflächenmoleküls beta-6-Integrin als Biomarker und das therapeutisches Ziel bei Patientinnen und Patienten mit einem kolorektalem Karzinom.

Im Rahmen unserer Forschung auf dem Gebiet der eosinophilen Ösophagitis wollen wir die Rolle sogenannter Inflammasom-Moleküle, also intrazellularer Moleküle, welche eine Entzündungsantwort im Körper modulieren, untersuchen.

Diese Moleküle können durch Umweltantigene und bakterielle Bestandteile aktiviert werden und letztlich zum Entstehen chronischer Entzündungen im Körper beitragen. Neue Daten legen einen Zusammenhang zwischen einer Fehlfunktion dieser Inflammasom-Moleküle und der Entstehung der eosinophilen Ösophagitis nahe. Wir wollen diesen Ansatz nun weiter untersuchen, um idealerweise neue Therapieoptionen für die betroffenen Patientinnen und Patienten zu identifizieren.

Die Zöliakie ist eine sehr häufige Krankheit, welche durch eine gluten-freie Ernährung jedoch meist gut behandelbar ist.

Allerdings ist damit auch eine signifikante Einschränkung der Lebensqualität der betroffenen Patientinnen und Patienten vergesellschaftet. Medikamentöse Therapieansätze sind bisher kaum vorhanden. Im Rahmen unserer Forschung wollen wir den Einfluss von epigenetischen Veränderungen untersuchen, welche für die fehlgeleitete Immunantwort sowie die gestörte Schleimhautbarriere bei Patientinnen und Patienten mit Zöliakie ursächlich sein könnten. Das Ziel ist hier ebenfalls, neue Therapieansätze für die Patientinnen und Patienten zu identifizieren.

Bei der Progression chronischer Leberschäden sind exogene (environmental) und endogene (host) Faktoren bekannt, die das Entstehen und Fortschreiten typischer Leberläsionen (wie Steatose, Inflammation, Fibrose) modulieren. Für mehrere Lebererkrankungen sind bereits genetische Risikofaktoren identifiziert, die bislang aber nur einen Teil der erblichen Variabilität erklären.

Wir suchen mithilfe genomweiter Analysen an grossen Patienten- und Kontrollkollektiven genetische Risikoloci für chronische Lebererkrankungen, insbesondere der alkoholischen, virusbedingten und metabolischen Lebererkrankungen. Weiter versuchen wir, deren Funktionalität anschliessend in geeigneten Modellen zu entschlüsseln. Aktuelle Schwerpunkte sind die funktionellen Auswirkungen der genetischen Varianten PNPLA3 I148M und TM6SF2 E147K bei der alkoholischen und eisenbedingten Leberschädigung.

Die Forschung der Arbeitsgruppe wird gefördert durch:

• den Schweizer Nationalfond
• die Schweizer Stiftung für Alkoholforschung

Das Endocannabinoidsystem ist ein hochkomplexes biologisches System mit zahlreichen Verbindungen zu Regeneration, Inflammation, Gewebereparatur und –durchblutung, sowie von Stoffwechselprozessen. Die Bedeutung von Endocannabinoiden, exogen zugeführten Cannabinoiden und deren Rezeptoren bei der Entstehung von Leberschäden ist mittlerweile bekannt, während die Nutzung dieser Erkenntnisse zur Prävention bzw. Behandlung von Leberschäden unzureichend verstanden ist. Unsere Arbeit beschäftigt sich mit den möglichen Therapieansätzen einer Interferenz mit verschiedenen Zielstrukturen im Endocannbinoidsystem bei metabolischen Leberschäden mithilfe geeigneter experimenteller Modelle.

Die Forschung der Arbeitsgruppe wird gefördert durch:

• den Schweizer Nationalfond
• die Schweizer Stiftung für Alkoholforschung

Das Leberzellkarzinom (Leberzellkrebs) ist eine Komplikation der alkoholbedingten Leberzirrhose und nimmt weltweit zu. Der Hauptrisikofaktor für ein Leberzellkarzinom ist eine Leberzirrhose und es entwickelt etwa 10% der Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose binnen 5 Jahren einen solchen Tumor. Neben Geschlecht, Übergewicht und Diabetes ist ein genetischer Faktor namens PNPLA3 mit einem erhöhten Risiko eines Leberkrebses assoziiert.

Unser Projekt hat folgende Ziele:

1. Identifikation von genetischen Faktoren im menschlichen Erbgut, die mit einen Leberkrebsrisiko vergesellschaftet sind mittels genomweiter Fall-Kontrollstudie (GWAS)
2. Klärung der funktionellen Rolle des genetischen Risikofaktors PNPLA3 in der Entstehung des Leberkrebses durch Versuche mit Mäuse und Zelllinien mit genetisch verändertem PNPLA3-Gen
3. Untersuchung von 1-(2) weiteren bislang noch nicht bekannten genetischen Faktoren wie unter 2. beschrieben. Diese sollen durch die GWAS ermittelt werden.

In der GWAS sollen Patientinnen und Patienten mit Alkoholzirrhose und Leberkrebs mit Alkoholzirrhosepatienten ohne Leberkrebs verglichen werden und die dabei identifizierten genetischen Risikofaktoren anschliessend in einer separaten Gruppe von Fällen und Kontrollen bestätigt werden. Experimentell sollen Zellen bzw. Mäuse eingesetzt werden, die bezüglich des PNPLA3-Gens genetisch verändert wurden. Dabei kommt ein Tiermodell zum Einsatz, welches in den Mäusen Leberkrebs hervorruft. Dabei werden in Zellkultur und Tierexperiment biologische Vorgänge, die typisch für Krebswachstum sind, unter den Bedingungen der genetischen Modifikation untersucht.

Unsere Studie kann neue genetische Risikofaktoren für Leberkrebs identifizieren und deren Rolle in der Leberkrebsentstehung klären. Die Identifikation solcher Gene und funktionelle Charakterisierung würde einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Leberkrebsentstehung liefern und potenziell neue präventive und therapeutische Strategien eröffnen.

Die Forschung der Arbeitsgruppe wird gefördert durch:

• den Schweizer Nationalfond
• die Schweizer Stiftung für Alkoholforschung

Projekt 1: Aktivierte Stromale Fibroblasten in der Primär Sklerosierenden Cholangitis und im Cholangiokarzinom

Sowohl die Primär Sklerosierende Cholangitis wie auch deren Spätkomplikation, das Cholangiokarzinom zeichnen sich durch eine oft massive Vermehrung von fibrotischem Gewebe und den darin eingebetteten stromalen Fibroblasten aus. Die Arbeiten in diesem Forschungsschwerpunkt konzentrieren sich auf die nähere Charakterisierung dieser aktivierten stromalen Fibroblasten, mögliche Gemeinsamkeiten zwischen PSC und CCC und allfällige therapeutische Strategien die das Bindegewebe zum Ziel haben.

Projekt 2: Mechanismen und Signalwege der Apoptose-Sensibilisierung

In vielen Krankheitsprozessen lässt sich als universelle Reaktion des Körpers auf Schädigungen die Aktivierung von Bindegewebszellen und die Entstehung von Fibrose beobachten. Diese Aktivierung geht mit einer gesteigerten Sensibilität für den programmierten Zelltod (Apoptose) einher. Die Arbeiten dieses Schwerpunktes untersuchen die Mechanismen der Zellaktivierung und der damit einhergehenden Sensibilisierung für Apoptose.

Projekt 3: Immunzellen in chronischen Lebererkrankungen-ihr Beitrag zur Krankheitsentstehung und ihre Bedeutung als therapeutisches Ziel

Chronische Lebererkrankungen stellen ein bedeutendes gesundheitliches Problem dar, betreffen sie doch rund 30 Millionen Menschen weltweit und sind allein in Europa jährlich für geschätzte 170’000 Todesfäll verantwortlich. Zahlreiche unterschiedliche Noxen, wie zum Beispiel Leberverfettung, Alkohol, Viren oder auch Autoimmunerkrankungen rufen in der Leber eine Entzündungsreaktion hervor. Diese Reaktion geht mit dem Einwandern von Immunszellen in das Lebergewebe einher und führt auch zu einer Aktivierung ortsständiger Bindegewebszellen. Andauernde Entzündung und Zellaktivierung führen im Verlauf zur Vernarbung des Lebergewebes, der Leberfibrose die bis zur vollständigen ‘Narbenleber’ auch Leberzirrhose fortschreiten kann.

Wir vermuten, dass die Zusammensetzung der einwandernden Immunzellen charakteristisch für die unterschiedlichen chronischen Lebererkrankungen ist und somit das Fortschreiten der Erkrankung entscheidend beeinflusst. Daher konzentriert sich dieser Forschungsschwerpunkt auf eine detaillierte Charakterisierung der einwandernden Immunzellen mittels moderner multiplex Durchflusszyometrie und die Charakterisierung derer Zell-Zell Interaktion mit dem Ziel neue Therapien für diese schwerwiegenden Erkrankungen zu ermöglichen.

Die Forschung der Arbeitsgruppe PD Dr. Mertens wird gefördert durch:

• AMBIZIONE Programm des Schweizerischen Nationalfonds (SNF)
• Max und Martha Dangel Stiftung Zürich
• Stiftung zur Krebsbekämpfung Zürich