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Leberkrebstherapie

Obwohl die Leberchirurgie die Hauptstütze der kurativen Behandlung bleibt, integrieren moderne Therapien eine Vielzahl von neoadjuvanten und adjuvanten Strategien und haben dramatische Verbesserungen im Überleben erreicht.

Ausgedehnte Tumorlasten, die traditionell als inoperabel galten, sind heute einer kurativen Behandlung durch systemische Konversions-Chemotherapien zugänglich, gefolgt von einer Vielzahl von Eingriffen wie der Vergrösserung der gesunden Leber durch Pfortaderverschluss, gestufte Operationen (ALPPS) oder Ablationsmodalitäten.

Die Lebertransplantation ist bei ausgewählten Patienten mit hepatozellulärem Karzinom etabliert, entwickelt sich aber auch bei vielen anderen Tumorarten wie perihilären Cholangiokarzinomen, neuroendokrinen oder kolorektalen Lebermetastasen zu einer vielversprechenden Option.

Die zukünftige Behandlung wird auf personalisierten Ansätzen, die auf der molekularen Tumorsubtypisierung, dem Ansprechen auf zielgerichtete Medikamente, neuartigen Biomarkern und einer an den spezifischen Tumor angepassten Präzisionschirurgie basieren. (Reference: Modern therapeutic approaches for the treatment of malignant liver tumours. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17: 755-772)

Swiss HPB Center

Die Behandlung von Leberkrebs erfolgt am Universitätsspital Zürich (USZ) durch hochqualifizierte Spezialistinnen und Spezialisten in Zusammenarbeit aller medizinischer Bereiche. Hierzu zählen die Leberchirurgie, Hepatologie und Gastroenterologie, Onkologie, Strahlentherapie und Radiologie. Das USZ bietet die neusten und wirksamsten Behandlungsmöglichkeiten bei Lebertumoren an und ist zudem ein zertifiziertes Leberkrebs-Zentrum. Dabei sind die Behandlungen aller Patienten und Patientinnen in die Strukturen des Lebertumor-Zentrums am Comprehensive Cancer Centers Zürich (CCCZ) sowie des Schweizer Zentrums für Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Gallenwegserkrankungen (Swiss HPB Center) eingebettet. Patientinnen und Patienten mit Lebertumoren werden an einem speziell für Lebertumore ausgerichteten Tumorboard mit allen medizinischen Disziplinen diskutiert. Hierbei wird die optimale und individuelle Behandlung für jeden Patienten und jede Patientin festgelegt.

Chirurgische Therapieansätze

Für die Therapie des Leberkrebses gibt es verschiedene chirurgische Therapieansätze.

Leberresektion

Die Behandlung von Leberkrebs hat von einer grossen Vielzahl von Innovationen profitiert. Jedoch ist die Leberchirurgie (Leberresektion) nach wie vor die beste Option für das langfristige Überleben und die Heilung von verschiedenen primären und sekundären Lebertumoren, meist hepatozelluläres Karzinom (HCC), intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC) und perihilarem Cholangiokarzinom (PHC) sowie kolorektale Lebermetastasen (CRLM). Der Erfolg in komplexen Fällen hängt von einer optimalen Kombination verschiedener Therapieansätze in der richtigen Reihenfolge ab, um Patientinnen und Patienten entweder zu heilen oder ein langfristiges Überleben und eine zufriedenstellende Lebensqualität zu ermöglichen.

Im Gegensatz zu allen anderen soliden Organen kann die Leber eine neue, voll funktionsfähige Gewebemasse (Leberregeneration) innerhalb kurzer Zeit nach einem grösseren Gewebeverlust, wie bei einer Operation, wieder aufbauen. Diese Fähigkeit ist die Grundlage für die Durchführbarkeit von grossen Hepatektomien (Leberresektionen), bei denen bis zu 80 % des Lebergewebes bei Patienten und Patientinnen mit gesunder Leber entfernt werden. Die Haupthindernisse der frühen Leberchirurgie waren vor allem die unkontrollierte Blutung während der Resektion und ein unzureichendes Lebervolumen oder eine unzureichende Leberfunktion. Die Anwendung einer Anästhesie mit niedrigem zentralem Venendruck, die Okklusion des Zuflusses (z.B. mit dem Pringle-Manöver), Verbesserungen bei den Operationstechniken und eine genaue Kenntnis der segmentalen Leberanatomie waren zentral für den Fortschritt der modernen Leberchirurgie.

Parenchymsparende Leberresektion beruht auf dem Prinzip der Erhaltung von nicht-tumorösem Lebergewebe, wie z.B. bei gewebeerhaltenden Eingriffen wie Portalvenenembolisation (PVE) oder Pfortaderligatur (PVL). Der Grundgedanke hinter diesem weniger invasiven Ansatz ist eine vermutete höhere Verträglichkeit der Leberchirurgie und ein geringeres Risiko eines postoperativen Leberversagens (Leberinsuffizienz). Ein weiterer Vorteil ist die potenziell höhere Durchführbarkeit einer erneuten Leberoperation im Falle eines Tumorrezidivs.

Leberchirurgische Strategien, die auf spezifische Tumorszenarien zugeschnitten sind: Die meisten Lebertumorentfernungen können durch einen einzigen chirurgischen Eingriff erreicht werden, wobei manchmal eine umfangreiche Resektion, der eine perkutane Portalvenenembolisation (PVE) vorausgeht. (Reference: Modern therapeutic approaches for the treatment of malignant liver tumours. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17: 755-772):

Darstellung einer einzeitigen Leberresektion

Abbildung A und B:

Begrenzte hepatische Tumorlast, mit entweder unilobarer (einzelner Tumor) oder bilobarer Verteilung (mehrere Tumore/Metastasen) (Schritt 1), können am besten einzeln mit oder ohne ablative Tumorzerstörung (Schritt 2) entfernt werden. Diese einzeitige Resektion wird als “parenchymasparende Leberchirurgie” (Teil a) bezeichnet. Bei Tumoren, die für eine einzeitige Resektion geeignet sind, aber einen kleinen zukünftigen Leberrest (FLR; z.B. < 25-30 %) haben (Schritt 1) erfordern eine Gewebevermehrung durch Pfortaderembolisation (PVE) und manchmal eine zusätzliche Lebervenenembolisation der tumortragenden Seite der Leber (Schritt 2). Nach Erreichen einer ausreichenden Volumenhypertrophie des FLR (Schritt 3, Teil b), typischerweise 4-8 Wochen nach PVE (mit oder ohne Lebervenenembolisation), kann eine komplette Hepatektomie durchgeführt werden (Schritt 4, Teil b).

Allerdings sind einige Patientinnen und Patienten, insbesondere mit multiplen kolorektalen Lebermetastasen (CRLM), bei denen beide Seiten der Leber befallen sind, nicht für einen einzeitigen, chirurgischen Eingriff (Hepatektomie) geeignet. Hierfür ist ein zwei-stufiges Operationsverfahren notwendig (Reference: Modern therapeutic approaches for the treatment of malignant liver tumours. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 17: 755-772):

Schematische Darstellung einer zweizeitigen Leberresektion

Abbildung C und D:

Umfangreiche Tumorlast, bei denen beide Seiten der Leber befallen sind (Schritt 1) wird oft mit zwei-stufigen Hepatektomien (Leberoperationen) entweder durch konventionelle Hepatektomie (Teil c) oder durch die Verbindung von Leberpartition und Pfortaderligatur zur stufenweisen Hepatektomie (ALPPS) (Teil d). Bei beiden Arten der Hepatektomie wird die Tumorentfernung des Leberrests (FLR) mit der Pfortaderligatur in der ersten Stufe der Operation kombiniert (Teil 2). Bei ALPPS, wird die Operation im ersten Stadium durch eine Lebertranssektion ergänzt (Teil d, Schritt 2). Nach Erreichen einer ausreichenden Volumenhypertrophie (Schritt 3) wird die komplette Hepatektomie in der zweiten Phase (Schritt 4) durchgeführt. Während das Interstadium Intervall bei der konventionellen Hepatektomie typischerweise 4-8 Wochen beträgt (Teil c, Schritte 2-4), löst ALPPS ein schnelles Wachstum aus, so dass die vollständige Hepatektomie 7-14 Tage nach der ersten Operation durchgeführt werden kann (Teil d, Schritte 2-4). Die Grösse des anfänglichen FLR (gestrichelte Linie) wird auf den vergrösserten FLR projiziert, um den Effekt der Volumenhypertrophie zu veranschaulichen (Teile c-d, Schritte 3,4).

Portalvenenembolisation (PVE) zur Vergrösserung der Restleber

Computertomographie der Leber drei Monate nach intraarterieller Chemotherapie und Ligatur der rechten Pfortader bei einem Patienten mit hepatozellulärem Karzinom.
Computertomographie der Leber drei Monate nach intraarterieller Chemotherapie und Ligatur der rechten Pfortader bei einem Patienten mit hepatozellulärem Karzinom.

Bei kritischen Fällen ist gelegentlich eine präoperative Vorbereitung (etwa 3 Wochen vor der Operation) notwendig. Wenn das Restvolumen nach Resektion zu klein ist, wird der verbleibende Teil der Leber bereits vor der Operation stimuliert, indem die Portalvene der anderen Seite, des zu entfernenden Leberteils durch interventionelle Radiologen verschlossen wird (präoperative Embolisation). Dies führt zu einer Umverteilung des Blutflusses zugunsten des verbleibenden Anteils und ermöglicht so ein kompensatorisches Wachstum (Hypertrophie) vor der Operation.

Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy (ALPPS) zur Vergrösserung der Restleber – Vielversprechende Resultate im Kampf gegen Leberkrebs

Seit 2011 führen wir in Zürich auch eine neue Methode der Leberresektion durch, diese erlaubt es uns bei sehr kleinen Restlebermengen in zwei Operationen mit dem kurzen Zeitinvall von 1-2 Wochen zwischen den Operationen bis zu 80-90 % der Gesamtleber zu entfernen. Dabei wird das Wachstum der Leber durch Teilen der Leber ohne Resektion so angeregt wie es normalerweise nur nach einer kompletten Leberresektion erreicht werden kann, ohne das die Leber komplett reseziert wird. Erst im zweiten Schritt wird dann die befallene Leber komplett reseziert.

Detaillierte Erklärung zur ALPPS-Operation
Skizzierung ALPPS

Laparoskopische Leberchirurgie

Auch in der Leberchirurgie werden viele Resektionen heute mit minimal invasiven Methoden, also mit nur einzelnen kleinen Hautschnitten (sogenannte Schlüssellochtechnik oder Laparoskopie) durchgeführt. Zu diesem Zweck wird eine Kamera in den Bauch eingeführt und mit langen Instrumenten die Teile aus der Leber operiert, die entfernt werden müssen. Zur Durchtrennung des Lebergewebes werden dabei meist Ultraschalldissektoren eingesetzt. Durch einen kleinen Schnitt im Unterbauch werden die Leberstücke dann aus dem Bauchraum entfernt. Die Operation ist meist kürzer, der Blutverlust ist in der Regel geringer und Patientinnen und Patienten können oft früher nach Hause gehen. Die laparoskopische Leberresektion hat sich zu einem Behandlungsstandard entwickelt, wobei Daten auf gleichwertige onkologische Ergebnisse und eine bessere postoperative Erholung im Vergleich zur offenen Leberresektion hindeuten. Allerdings hat die laparoskopische Leberresektion auch Einschränkungen, die bei der Operationsplanung berücksichtigt werden.

Höchste Präzision durch Roboter-assistierte Leberchirurgie (da Vinci ®)

Ein weiteres minimal-invasives Verfahren, ist die Roboter-assistierte Leberchirurgie (da Vinci). Sie nutzt wie die klassische Laparoskopie kleine Zugänge, über die Kamera und Instrumente eingebracht werden. Beim da Vinci Operationssystem sitzt der Chirurg oder die Chirurgin an einer Steuerkonsole, von der aus er über das Videosystem eine Full-HD-3D-Sicht bekommt und die vier Arme des Roboters führt. Die Stärken des da Vinci Operationssystems liegen in der exakten Darstellung der anatomischen Strukturen und der extremen Beweglichkeit der Roboterinstrumente, die es ermöglichen, dass Tumore der Leber hochpräzise entfernt werden können.

Die Roboter-assistierte Chirurgie mit dem da Vinci-Operationssystem (da Vinci XI) hat sich 2019 in der Leberchirurgie etabliert. Seither profitieren insbesondere Patientinnen und Patienten bei onkologischen Eingriffen der Leber von dem hochmodernen minimal-invasiven Verfahren. Der da Vinci-Operationsroboter ermöglicht es der Chirurgin oder dem Chirurgen, trotz kleinster Schnitte auch sehr komplexe Operationen durchzuführen, bei denen die klassische Laparoskopie an ihre Grenzen stösst.

DaVinci Roboter

NanoKnife

Das NanoKnife-System nutzt die irreversible Elektroporation (IRE). Dabei handelt es sich um eine neuartige Technologie, die eine Reihe von schnellen elektrischen Impulsen beinhaltet. Diese Impulse lösen die Öffnung der Zellmembranen im Krebs aus.

Visualisierung der Nanoknife-Technologie
Applikation der NanoKnife Technologie: Die Elektizität fliesst zwischen den Elektroden in einem hantelförmigen Feld.

Diese Poren werden durch die Hochspannung dauerhaft gestört und tragen zum Zelltod der Krebszellen bei. Der grosse Vorteil des NanoKnife-Systems ist die stark verbesserte Schonung von Geweben, insbesondere von Nerven, Blutgefässen und Gallengängen, was mit allen bisherigen Ablationssystemen wie Radiofrequenzablation (RFA) oder Mikrowellenablation nicht möglich war. Ablationstherapien werden sowohl bei der Behandlung von primären wie auch bei metastasierten Lebertumoren eingesetzt.

Detaillierte Erklärung zum NanoKnife

Lebertransplantation beim Hepatozellulären Karzinom (HCC)

Heute ist die Lebertransplantation eine Komponente der hochentwickelten multimodalen Therapiemethoden, die zur Verfügung stehen, um vielen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem primärem oder sekundärem Leberkrebs zu behandeln. Das Hepatozelluläre Karzinom ist derzeit die einzige weithin akzeptierte Krebsindikation für die Lebertransplantation. HCC ist auch die häufigste Indikation in vielen Transplantationsprogrammen und macht aktuell bis zu 40 % aller Patienten und Patientinnen aus, die in Europa auf eine Lebertransplantation warten. Die Hauptursache des HCC ist eine Leberzirrhose jeglicher Ätiologie, was die Funktion und Regenerationsfähigkeit der Leber erheblich beeinträchtigt. Die Lebertransplantation kann entweder von Leichenspendern oder Lebendspendern erfolgen.

Der Goldstandard in der Therapie des HCC ist die chirurgische Resektion, viele Patientinnen und Patienten kommen für diese Therapie aufgrund eines fortgeschrittenen Erkrankungsstadiums nicht in Frage. Die Transplantation kann eine Alternative zur Resektion bei Patienten und Patientinnen mit nicht-resektablen Tumoren ohne Leberzirrhose sein, bei Patientinnen und Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose ist die Transplantation die beste kurative Option. Die Therapie bei Patienten und Patientinnen im Stadium einer kompensierten Leberzirrhose wird kontrovers diskutiert.

Auf der Basis einer in Zürich 2010 durchgeführten internationalen Konsensuskonfernenz über HCC empfehlen wir die Lebertransplantation als Therapie der Wahl bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose, auch wenn der Tumor resektabel ist. Die Transplantation hat gegenüber der Leberresektion bei Patienten und Patientinnen mit einem HCC Vorteile: eine zirrhotische Leber wird durch eine normale Leber ersetzt, der Entstehung neuer tumoröser Anteile innerhalb der Zirrhose wird vorgebeugt und eine portale Hypertonie wird geheilt.

Trotzdem kann eine Lebertransplantation aufgrund begrenzter Spenderzahlen nicht allen Patientinnen und Patienten zur Verfügung stehen. Innerhalb der letzten Jahre ist wachsendes Interesse an Lebend-Lebertransplantationen bei hepatozellulären Karzinomen aufgekommen, um die Mortalität auf der Warteliste zu reduzieren. Vorteile der Lebend-Lebertransplantation sind ein besserer Gesamtzustand des Empfängers, bessere Transplantatfunktion und kürzere Wartezeiten. An der Universitätsklinik Zürich wird die Lebend-Lebertransplantation Patientinnen und Patienten mit einem kleinen HCC und einer Leberzirrhose angeboten, dadurch werden die Sterblichkeit verringert und das Langzeitüberleben verbessert.

Zusätzlich führen wir die Lebertransplantation bei Patienten und Patientinnen mit perihilärem Cholangiokarzinom, dem sogenannnten „Klatskin-Tumor“ durch und haben damit gute Erfolge erziehlt. Wir halten uns hierbei strikt an die an der amerikanischen MAYO-CLINIC entwickelten strengen Auswahlkriterien für die Transplantion dieser teilweise sehr schwer durch Resektion zu entfernenden Tumoren („Mayo-Kriterien“).

Radiofrequenztherapie, Chemoembolisation, SIRT

Lokoregionäre Behandlungen zerstören die Tumorzellen lokal in der Leber ohne einer Operation zu bedürfen: Sie können teilweise zusammen mit Resektionen eingesetzt werden, um nicht soviel Tumorgewebe entfernen zu müssen. Dieses Verfahren kann sowohl perkutan (durch die Haut) oder während der Operation durchgeführt werden und ist geeignet für Tumoren mit einer Grösse von weniger als 5 cm.

Ultraschallgesteuerte Radiofrequenzablation eins Lebertumors
Ultraschallgesteuerte Radiofrequenzablation eins Lebertumors

Radiofrequeztherapie

Über Radiowellen wird innerhalb des Tumors Hitze erzeugt, so dass die Zellen verbrennen.

Perkutane Ethanol-Injektion

Alkohol wird direkt in den Tumor gespritzt und dieser somit zerstört.

Chemoembolisation

Die Chemoembolisation ist ein interventionelles Verfahren das durch Radiologinnen und Radiologen durchgeführt wird. Dabei wird ein Ast der Leberarterie durch kleine Plastikpartikel verschlossen. Die Blutversorgung wird reduziert und der Tumor wird nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt. Zusätzlich kann der Tumor durch eine lokale Chemotherapie behandelt werden, wodurch sich die systemischen Effekte einer herkömmlichen Chemotherapie erheblich reduzieren lassen.

Diese Therapieoption kommt in Frage für Patienten und Patientinnen auf der Warteliste für eine Lebertransplantation, vor einer Leberesektion oder auch für nicht-operabele Patientinnen und Patienten.

Chemoembolisation

Radioembolisation

SIRT steht für „Selektive Interne Radio-Therapie“ und ist eine innovative Behandlungsform von bösartigen Lebertumoren.

Darstellung der SIRT-Therapie

Die Behandlung stellt eine viel versprechende Option für Patientinnen und Patienten dar, deren Lebertumoren nicht mit lokalen Verfahren (wie z.B. einer Operation) behandelbar sind und nicht mehr ausreichend auf eine Chemotherapie ansprechen. Hier werden durch das nuklearmedizinische Team des USZ und die interventionellen Radiologen und Radiologinnen kleine radioaktive Plastikkügelchem (mit Yttrium-90 beladen) direkt in die Arterien gespritzt, die den Tumor versorgen. Über die nächsten 72 Stunden beginnen diese Kügelchen den Tumor abzutöten.

Bei der SIRT-Therapie werden mit Yttrium-90 beladene Mikrosphaeren über die grossen Körperarterien in die Leberarterie eingeführt und dort direkt in den Tumor appliziert, wo sie über die nächsten 72 Stunden gamma-Strahlen abgeben.

Nachsorge

Nach Resektion oder örtlicher Behandlung eines hepatozelluläres Karzinom wird eine Kontrolle mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie und eine Blutkontrolle (AFP) alle 3-6 Monate empfohlen, um eine Rezidiv (Wiederauftreten eines Tumors) frühzeitig zu erkennen.

Verantwortliche Fachpersonen

Pierre-Alain Clavien, Prof. Dr. med.

Klinikdirektor, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Vertreter: Leber, Niere, Pankreas / Inselzellen, Transplantationszentrum

Spezialgebiete: Hepatobiliäre & Pankreaschirurgie (HPB-Chirurgie), Roboter-assistierte Leber- und Pankreaschirurgie, Lebertransplantation, Liver4Life: Ein Projekt von Wyss Zurich
Tel. +41 44 255 33 00

Henrik Petrowsky, Prof. Dr. med.

Leitender Arzt, Stv. Klinikdirektor (Klinik), Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leiter Hepatobiliäre & Pankreaschirurgie (HPB-Chirurgie), Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Leiter Leber- und Pankreastumorzentrum, Comprehensive Cancer Center Zürich
Program Director HPB & Liver Transplant Fellowship

Spezialgebiete: Hepatobiliäre & Pankreaschirurgie (HPB-Chirurgie), Lebertransplantation, Robotic Surgery
Tel. +41 44 255 97 05

Michelle De Oliveira, PD Dr. med.

Oberärztin, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie

Spezialgebiete: Hepatobiliäre & Pankreaschirurgie (HPB-Chirurgie)
Tel. +41 44 255 35 39

Christian Eugen Oberkofler, PD Dr. med. univ.

Oberarzt meV, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Koordinator Leber- und Pankreastumorzentrum, Comprehensive Cancer Center Zürich

Spezialgebiete: Hepatobiliäre & Pankreaschirurgie (HPB-Chirurgie)
Tel. +41 44 255 35 39

Jan Philipp Jonas, Dr. med. univ.

HPB-Fellow, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie

Tel. +41 44 255 11 11

Corina Morf

Clinical Nurse, Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie

Spezialgebiete: Leber-, Gallen- und Pankreaschirurgie
Tel. +41 44 255 87 54

Für Patientinnen und Patienten

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Tel. +41 44 255 87 54

Behandelnde Fachbereiche

Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie

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